Финголимод

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥ 85 % дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥ 85 %). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию или системную экспозицию финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86 %). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17 %). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1,200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8 %), метаболиты церамида М29 (9 %) и М30 (7 %)).

Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения периода полувыведения близкие.

После приема внутрь около 81 % дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению системной экспозиции на 103 % и 29 % для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Период полувыведения удлиняется на 50 %.

Ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособнос

ти.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), указанием на увеит в анамнезе, у пациентов в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению).

Категория по FDA - C. Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Лечение длительное.

Пациентам с атривентрикулярной блокадой высокой степени или с синдромом слабости синусового узла с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приема необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Инфекции и инвазии: инфекции, вызванные вирусом гриппа; инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; пневмония.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: депрессия; ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение, парестезии, мигрень.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, боль в глазах; макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Дерматологические реакции: экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Общие нарушения: астения, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ; повышение активности ГГТ, повышение содержания триглицеридов в крови.

Данных о передозировке препаратом у больных с рассеянным склерозом нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Амиодарон. Поскольку при применении амиодарона возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с амиодароном.

Атенолол. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное 15 % снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения; допустимо сочетанное применение.

Дилтиазем. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения частоты сердечных сокращений не наблюдалось; допустимо сочетанное применение.

Кетоконазол. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1,7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по системной экспозиции).

Митоксантрон. Необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени митоксантрон (подавляет иммунную систему).

Прокаинамид. Поскольку при применении прокаинамида возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с прокаинамидом.

Хинидин. Поскольку при применении хинидина возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с хинидином.

Поскольку безопасность терапии у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной атривентрикулярной блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла не изучалась, у данной категории пациентов финголимод следует применять только в случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий) и под контролем состояния пациентов.

Также необходима осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое - менее 55 ударов в минуту (низкая частота сердечных сокращений, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Поскольку при применении возможно повышение риска развития инфекций во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии финголимодом лечение необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только в случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку на фоне терапии возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии финголимодом необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии не изучался. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.

Учитывая возможное влияние финголимода на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость после прекращения лечения, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема финголимода.

При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода.

Использование в педиатрии.

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.