Флуцитозин

Фторированный пиримидин, оказывает противогрибковое действие. Конкурентный ингибитор в метаболизме урацила: клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в 5-фторурацил, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обуславливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК грибов. Для ряда возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л. Возможно развитие устойчивости у первично чувствительных штаммов (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).

Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. проникает в спинномозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения - 0.8 л/кг. Связь с белками 2-4%. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости - 75% от концентрации в плазме. Концентрация в плазме должна составлять не менее 20-25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). 90% флуцитозина выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации; небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил. T1/2 у детей и взрослых - 3-6 ч, у недоношенных - 6-7 ч. При нормальной функции почек концентрация препарата в моче гораздо выше, чем в плазме. При ХПН T1/2 увеличивается. Эффективно удаляется из организма путем гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.

Системные грибковые инфекции:

генерализованный кандидоз,

криптококкоз,

хромобластомикоз,

аспергиллез (в комбинации с амфотерицином В),

инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Гиперчувствительность, ХПН при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови, период лактации.

С осторожностью. Угнетение функции костного мозга, заболевания крови, беременность.

В/в инфузионно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или посредством перитонеальной инфузий. Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей - 200 мг/кг, разделенная на 4 введения, вводимые на протяжении 24 ч. Кандидоз мочевыводящих путей: суточная доза - 100 мг/кг. При лечении заболеваний, вызванных высокочувствительными к препарату микроорганизмами суточная доза - 100-150 мг/кг. При этом введением меньшей дозы достигается достаточный эффект.

Разовая доза - 37.5-50 мг/кг, которая вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии достаточной гидратации больного. Интервалы между введением - 6 ч. Курс лечения - 1 нед; при острых инфекциях (в т.ч. кандидамикотический сепсис) - 2-4 нед; при подострых и хронических инфекциях курс лечения более продолжительный в комбинации с амфотерицином В; при криптококковом менингите - не менее 4 мес. При ХПН разовая доза 50 мг/кг и увеличивают интервалы между введением в зависимости от КК: КК более 40 мл/мин - 6 ч, 40-20 мл/мин - 12 ч, 20-10 мл/мин - 24 ч, менее 10 мл/мин - определяют сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз препарата его концентрация должна поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл и не должен превышать 80 мкг/мл Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей, при этом рекомендуется регулярное определение концентрации флуцитозина в сыворотке и соответствующая коррекция режима дозирования при необходимости. Если отмечается превышение рекомендуемой концентрации флуцитозина, рекомендуется уменьшить дозу, сохранив прежний интервал между введениями. При сопутствующей ХПН увеличивают интервалы между введением разовых доз также, как описано выше препарата.

Комбинированная терапия с амфотерицином В.

Криптококкоз ЦНС: флуцитозин 150 мг/кг/сут в виде быстрых в/в инфузий (при ХПН дозу уменьшают в зависимости от КК). Амфотерицин В - в/в инфузионно (в течение 3-4 ч), по 0.3 мг/кг/сут в нарастающей дозе: 1-ый день - тест-доза 1 мг под контролем температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч. При отсутствии побочных реакций в 1-ый же день вводят 0.3 мг/кг амфотерицина В и 25 мг/сут гидрокортизона. При наличии побочных реакций дозу препарата увеличивают постепенно: 1-ый день - 0.1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 2-ой день - 0.2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 3-ий день - 0.3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона.

Следует, как можно раньше уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение.

В тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0.5-0.6 мг/кг/ сут.

В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости курс лечения может составлять до 6 нед и более.

Больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу флуцитозина и около 1/2 обычной дозы амфотерицина В, однако даже уменьшенная его доза может снизить КК и, соответственно, уменьшить выведение флуцитозина из организма. В таких случаях дозу флуцитозина уменьшают соответственно степени почечной недостаточности.

Со стороны ССС: остановка сердца, вентрикулярная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, боль в грудной клетке, диспноэ.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, анорексия, сухость во рту, язва 12-перстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции почек, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, острая печеночная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом у ослабленных пациентов.

Со стороны мочеполовой системы: азотемия, повышение концентрации мочевины/азота в плазме крови, гиперкреатининемия, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), агранулоцитоз, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии), в т.ч. необратимая, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезия, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седация, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психозы. Прочие: необычная усталость, слабость, аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия. Сывороточная концентрация флуцитозина свыше 100 мкг/мл в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.

Передозировка. Симптомы (предполагаемые): возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления.

Лечение: обеспечение поступления в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение); частый контроль показателей периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени; симптоматическая терапия. Гемодиализ эффективен.

Инфузионный раствор несовместим с раствором амфотерицином В. Не смешивать в одной капельнице! Инфузионные растворы флуцитозна и амфотерицина В следует вводить раздельно. При комбинированном применении с амфотерицином В их активность взаимно усиливается in vitro и in vivo в отношении многих штаммов возбудителей (особенно в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).

ЛС, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T1/2 флуцитозина (контроль КК и коррекция дозы).

Совместим только с растворами NaCl 0.9% или 0.18%, декстрозы 5% и 4%.

До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек (определение КК), при ХПН - не реже 1 раза в неделю. При сопутствующем угнетении функции костного мозга или заболеваниями крови следует контролировать картину периферической крови и функцию печени ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. Не установлено, проникает ли препарат в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, необходимо прервать кормление грудью на время лечения.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что его концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема его концентрации. Рекомендуется проводить измерение незадолго до проведения следующей процедуры.

Флуцитозин может искажать результаты при определении креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа (ложноположительная азотемия). Необходимо использовать др. методы определения креатинина. При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с сопутствующей ХПН и/или ХСН, нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание в нем Na+ (138 ммоль/л).

Для определения чувствительности возбудителя подходят тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

Комбинация с амфотерицином В оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие и дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в виде монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты, а также сокращается продолжительность курса лечения. Все это позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (в т.ч. менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).