Флуконазол + Азитромицин + Секнидазол

Комбинированный набор, содержащий противогрибковый препарат, антибиотик и антибактериальный препарат с противопротозойной активностью.

Противогрибковое средство. Производное триазола, проявляет противогрибковый эффект за счет блокады биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. "Мишень" для действия препарата - фермент 14-α-деметилаза.

14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием цитохром Р450. Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Флуконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.

Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.

Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол - препарат первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций итраконазолу. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.

Антибактериальное средство с преимущественно грамположительным спектром действия, азалид, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Активен в отношении вне- и внутриклеточных возбудителей.

Чувствительные к азитромицину микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробные микроорганизмы - Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.; другие микроорганизмы - Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллинрезистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы); анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Противомикробное бактерицидное средство - синтетическое производное нитроимидазола. Активен в отношении облигатных анаэробных бактерий (споро- и неспорообразующих), возбудителей некоторых протозойных инфекций: Trichomonas spp., Giardia lamblia, Entamoeba histolytica. Не активен в отношении аэробных бактерий.

Многие анаэробные бактерии и микроаэрофильные внутриполостные паразиты обладают высоким отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом. При воздействии на микроорганизмы ферментные системы этих патогенов восстанавливают нитрогруппу препарата (нитрогруппа молекулы секнидазола - акцептор электронов). Восстановленный препарат встраивается в дыхательную цепь простейших и анаэробов, препятствуя действию флавопротеинов - переносчиков электронов. В результате нарушаются дыхательные процессы, что приводит к гибели клеток. Кроме того, у некоторых видов анаэробов и простейших при восстановлении нитрогруппы секнидазол способствует образованию свободных радикалов, которые повреждают ДНК. Вызывает нарушение спиральной структуры, разрыв нитей нуклеиновых кислот и гибель клетки. Вызывает сенсибилизацию к алкоголю (тетурамоподобное действие).

Абсорбция - высокая, биодоступность - 90%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема внутрь натощак 150 мг максимальная концентрация определяется через 0,5-1,5 ч и составляет 90% от его концентрации в плазме при внутривенном введении в той же дозе.

Связь с белками плазмы - 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено устойчивостью в кислой среде и липофильностью. Биодоступность после однократного приема 500 мг - 37% (эффект первого прохождения через печень). После перорального приема 500 мг максимальная концентрация составляет 0,4 мг/л и наблюдается через 2,5-2,9 ч.

В тканях и клетках концентрация в 10-50 раз выше, чем в сыворотке крови. Объем распределения составляет 31,1 л/кг. Легко проходит гистогематические барьеры. Хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в предстательную железу, в кожу и мягкие ткани; накапливается в среде с низким рН, в лизосомах (что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей). Транспортируется также фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами (не оказывая существенного влияния на их функцию). Проникает через мембраны клеток и создает высокие концентрации в них. Концентрация в очагах инфекции достоверно выше (на 24-34%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека. В очаге воспаления сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы. Связь с белками плазмы - 7-50% (обратно пропорциональна концентрации в крови).

В печени деметилируется, образующиеся метаболиты неактивны. Плазменный клиренс - 630 мл/мин.

Выведение азитромицина из плазмы крови проходит в 2 этапа: период полувыведения составляет 14-20 ч в интервале от 8 до 24 ч после приема препарата и 41 ч - в интервале от 24 до 72 ч. Выводится с желчью в неизмененном виде (50%) и почками (6%).

Прием пищи изменяет фармакокинетику: при приеме азитромицина в таблетках максимальная концентрация увеличивается на 31%, при этом AUC не изменяется.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается (Cmax на 30-50%).

Абсорбция высокая, биодоступность составляет 80%. После однократного приема внутрь в дозе 2 г максимальная концентрация обнаруживается через 4 ч.

Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени.

Выводится с мочой в течение 72 ч (16% дозы).

Сочетанные инфекции мочеполового тракта, передающиеся половым путем:

При потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса); одновременно с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмически

е препараты IA и III класса), при аритмии (риск развития желудочковых аритмий и удлинения интервала QT), при умеренных нарушениях функции печени и почек, при миастении; при одновременном приеме с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующим

ися системой цитохрома Р 450.

Комбинация противопоказана к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Внутрь однократно. Принимают одновременно все 4 таблетки, входящие в состав блистера, с учетом приема пищи (так как всасывание азитромицина меняется при одновременном приеме пищи, его лучше принять за час до еды или через 2 ч после еды).

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, изменение вкуса, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение концентрации щелочной фосфатазы, холестаз, повышение активности "печеночных" ферментов, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактические реакции (в том числе ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes).

Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, повышенное потоотделение, миалгия, астения, слабость, лихорадка.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота, рвота, запор, боль в животе, снижение аппетита, гастрит, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, диарея, расстройство пищеварения, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, панкреатит, гепатит, дисфункция печени, повышение концентрации билирубина, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом), фульминантный гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция, включая отек (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны половой системы: вагинальный кандидомикоз, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке, аритмия, снижение АД, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, вертиго, сонливость, судороги, парестезия, гипестезия, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, тревога, нервозность, обморок.

Со стороны системы кроветворения: лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтрофилия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты, нарушение восприятия вкуса и запаха.

Прочие: астения, фотосенсибилизация, конъюнктивит, нарушение четкости зрения, эозинофилия, миастения, артралгия, периферические отеки, недомогание, изменение концентрации калия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, "металлический" привкус во рту, глоссит, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полиневропатия.

Аллергические реакции: крапивница.

Случаи передозировки комбинации не описаны. В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка (при необходимости), форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическое; прием активированного угля, контроль жизненно важных функций.

В случае подозрения на передозировку необходимо проводить поддерживающее и симптоматическое лечение; промывание желудка, прием активированного угля.

Астемизол. Противопоказан одновременный прием флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и астемизола, удлиняющего интервал QT.

Бромокриптин. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность бромокриптина, подвергающегося микросомальному окислению, за счет ингибирования микросомального окисления в гепатоцитах.

Варфарин. При сочетанном применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%).

При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако надо учитывать, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагулянтного эффекта. В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих комбинацию флуконазол + азитромицин + секнидазол в сочетании с варфарином.

Глибенкламид. Флуконазол (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) увеличивает период полувыведения из плазмы глибенкламида у здоровых людей. Совместное применение флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и глибенкламида у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Глипизид. Флуконазол (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) увеличивает период полувыведения из плазмы глипизида у здоровых людей. Совместное применение флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и глипизида у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Дизопирамид. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность дизопирамида, подвергающегося микросомальному окислению, за счет ингибирования микросомального окисления в гепатоцитах.

Карбамазепин. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность карбамазепина, подвергающегося микросомальному окислению, за счет ингибирования микросомального окисления в гепатоцитах.

Метилпреднизолон. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность метилпреднизолона.

Рифабутин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) с рифабутином, метаболизирущимся системой цитохрома P450.

Теофиллин. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность теофиллина, подвергающегося микросомальному окислению, за счет ингибирования микросомального окисления в гепатоцитах (больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина).

Терфенадин. Противопоказан одновременный прием флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и терфенадина, удлиняющего интервал QT.

Толбутамид. Флуконазол (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) увеличивает период полувыведения из плазмы толбутамида у здоровых людей. Совместное применение флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и толбутамида у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Фелодипин. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность фелодипина.

Хлорпропамид. Флуконазол (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) увеличивает период полувыведения из плазмы хлорпропамида у здоровых людей. Совместное применение флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) и хлорпропамида у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Цизаприд. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) с цизапридом, метаболизирующимся системой цитохрома P450.

Циклосерин. Азитромицин (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) замедляет выведение и повышает концентрацию в плазме и токсичность циклосерина.

Этанол замедляет и снижает абсорбцию азитромицина (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол). При совместном применении секнидазола (в составе комбинации флуконазол + азитромицин + секнидазол) с алкоголем может развиться дисульфирамоподобная реакция (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу).

При одновременном применении антацидов необходимо соблюдать перерыв 2 ч до приема азитромицина.

В связи с тем, что при совместном применении секнидазола с алкоголем может развиться дисульфирамоподобная реакция (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), в период лечения необходимо избегать употребления этанола.

Секнидазол может вызывать иммобилизацию трепонем, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона (реакция иммобилизации бледных трепонем, РИБТ).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Применение таблеток, как правило, не влияет на способность к управлению автомобилем и выполнение работ, требующих высокой скорости психических и физических реакций, однако при его приеме возможно развитие головокружения и других побочных эффектов, которые могут оказать влияние на вышеуказанные способности.