Фосампренавир

Противовирусное (ВИЧ) средство, ингибитор протеазы, неактивный предшественник ампренавира. Гидролизуется с образованием неорганического фосфата и активного ампренавира. Ампренавир является непептидным конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ, который предотвращает расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса. Сам фосампренавир практически не обладает противовирусной активностью, а его активный метаболит ампренавир, является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Всасывание быстрое через эпителий кишечника, предварительно гидролизуясь до ампренавира и органического фосфата. Пища, при приеме в таблетках не влияет на фармакокинетику, при приеме суспензии - уменьшает AUC на 28%, Сmax на 46%. Натощак AUC одинакова для любой ЛФ, Сmax на 14% выше для суспензии. Cmax - 4.06-5.72 мкг/мл, TCmax - 0.8-4 ч, Cmin - 0.27-0.46 мкг/мл, AUC - 13.8-19.6 мкг х ч/мл. При печеночной недостаточности отмечено 2.5 и 4.5-кратное увеличение AUC у пациентов с умеренным или тяжелым циррозом соответственно. Объем распределения - 6 л/кг. Связь с белками - 90% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбумином). Метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4. Клиренс ампренавира существенно снижен у больных с циррозом. Т1/2 - 7.7 ч. Выводится через кишечник - 75% (в виде метаболитов), почками (14% в виде метаболитов, 1% - в неизменном виде).

ВИЧ в составе комбинированной терапии с др. антиретровирусными ЛС.

Гиперчувствительность, одновременный прием с субстратами цитохрома CYP3A4, с ритонавиром и ЛС, метаболизм которых зависит от CYP2D6 (флекаинид, пропафенон), c рифампицином, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином, цизапридом, ловастатином, симвастатином, пимозидом, мидазоламом, триазоламом, бепридилом, с ЛС, содержащими зверобой, силденафилом, варденафилом, делавирдином, с ритонавиром у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

С осторожностью. Гиперчувствительность к сульфонамидам (возможность перекрестной аллергии), одновременный прием с ритонавиром и флутиказоном или др. ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, c аторвастатином, с ритонавиром у пациентов со лсабой или умеренной печеночной недостаточностью.

Внутрь, таблетки принимают независимо от приема пищи, суспензию - натощак.

Пациентам, не получавшим терапию ингибиторами протеазы: по 1400 мг 2 раза в сутки; или 1400 мг 1 раз в сутки в комбинации с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки; или по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки.

Пациентам, получавшим ранее терапию ингибиторами протеазы: по 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки. Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с др. антиретровирусными ЛС.

Для пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью (5-8 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза - 1200 мг, разделенная на 2 приема. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (9-12 по шкале Чайлд-Пьюга) суточная доза - 900 мг, разделенная на 2 приема. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Часто (1-10%): со стороны нервной системы: часто -головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия; миозит; рабдомиолиз.

Со стороны кожных покровов: сыпь (эритематозная или макулопапулезная, в т.ч. с зудом); синдром Стивенса-Джонсона (менее 1%); Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, развитие или обострение существующего сахарного диабета.

Прочие: слабость, перераспределение жира (уменьшение подкожной клетчатки на периферии и в области лица, увеличение в области живота, гипертрофия грудных желез, скопление жира в дорсоцервикальной области, во внутренних органах); усиление спонтанных кровотечений у больных гемофилией.

Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, ACT, КФК, липазы, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия (менее чем у 2%).

Передозировка. Лечение: симптоматическое.

Фармакокинетические взаимодействия ампренавира и фосампренавира одинаковы. Отмечается синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (диданозином, зидовудином, абакавиром) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром - аддитивное действие. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира. При их одновременном назначении AUC ампренавира увеличивается в 2 раза, а Css - в 4-6 раз. Фосампренавир оказывает влияние на фармакокинетику ЛС, метаболизм которых связан с активностью CYP3A4 (конкурентное ингибирование метаболизма и появлению угрожающих жизни состояний): аритмии (с терфенадином, астемизолом, цизапридом и пимозидом); выраженная седация или угнетение дыхательной функции (с триазоламом и мидазоламом); спазм периферических сосудов и ишемия (с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Рифампицин снижает AUC ампренавира на 82%.

Эфавиренз до 40% снижает Cmax, Cmin, AUC ампренавира: эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день, фосампренавир 1400 мг 1 раз в день и ритонавир 200 мг 1 раз в день снижает AUC ампренавира на 13% и Cmin на 36%; повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в день поддерживает концентрацию ампренавира; эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день, фосампренавир 700 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день - концентрация ампренавира существенно не изменялась.

При одновременном применении фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день), AUC, Cmax, Cmin ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно, при этом AUC, Cmax, Cmin невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза в день), ритонавира (100 мг 2 раза в день) и невирапина (200 мг 2 раза в день) влияние невирапина на фосампренавир частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и Cmin ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизмененной Cmax. При этом AUC, Cmax, Cmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. AUC, Cmax, Cmin делавирдина уменьшались на 61%, 47% и 88% соответственно при одновременном назначении с ампренавиром, при этом AUC, Cmax, Cmin ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125% соответственно.

При сочетании с ритонавиром и зидовудином, диданозином, ставудином, ламивудином, абакавиром и тенофовиром нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При взаимодействии с лопинавиром/ритонавиром Cmax, AUC и Cmin лопинавира повышались соответственно на 30%, 37% и 52% соответственно, в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед) применялась с комбинацией фосампренавир/ ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед). При этом Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 58%, 63% и 65% соответственно.

Cmax, AUC и Cmin лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 раза в день в течение 2 нед) назначалась пациентам с фосампренавиром (1400 мг 2 раза в день в течение 2 нед). Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42% по сравнению с показателями, полученными с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 нед). При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и индинавира (800 мг 3 раза в день натощак) в течение 2 нед, значения Cmax, AUC и Cmin увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. Cmax, AUC и Cmin индинавира снижались на 22%, 38% и 27% соответственно.

При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и саквинавира (800 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. Cmax повышался на 21%, а значения AUC и Cmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.

При одновременном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и нелфинавира (750 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения Cmax и Cmin ампренавира снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. Cmax, AUC и Cmin нелфинавира возрастали на 12%, 15% и 14% соответственно.

При одновременном назначении с эритромицином, концентрации обоих ЛС могут повышаться.

Ампренавир повышает концентрацию кетоконазола и предположительно концентрацию итраконазола. Не следует применять более 200 мг в день кетоконазола и итраконазола одновременно с ампренавиром и ритонавиром без предварительной оценки соотношения польза/риск. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение приводит к снижению показателей Cmin и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно.

Сочетанное применение с рифабутином приводит к повышению концентрации рифабутина на 200% (AUC) и увеличению побочных эффектов связанных с рифабутином. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина возможно значительное повышение концентрации рифабутина, поэтому рекомендуется снижение дозы рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с ампренавиром и ритонавиром. Одновременное применение с антацидами снижает AUC и Cmax ампренавира на 18% и 35% соответственно, повышает Cmin на 14%, что не требует коррекции дозы.

Концентрация ампренавира может снижаться при применении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидина, циметидина). Прием 300 мг ранитидина со 1400 мг фосампренавира снижает AUC ампренавира на 30% и Cmax на 51 %, Cmin остается без изменений, что не требует коррекции доз.

Сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза в сутки и эзомепразола 20 мг в сутки увеличивает AUC эзомепразола на 55%, ТCmax на 1 ч не влияя на Cmax, что не требует коррекции доз.

ЛС с узким терапевтическим диапазоном (амиодарон, хинидин, лидокаин, трициклические антидепрессанты и варфарин) требуют контроля их концентрации в плазме в связи с возможностью развития побочных эффектов при их одновременном применении с фосампренавиром. Индукторы микросомальных ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут снижать концентрацию ампренавира в плазме. Повышает концентрацию бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам).

Повышает концентрацию и токсичность БМКК (амлодипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нимодипина, нисолдипина и верапамила). Рекомендуется мониторировать концентрации этих ЛС.

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию ампренавира в плазме.

Повышает концентрацию, риск развития побочных эффектов (снижение АД, нарушения зрения, приапизм) силденафила и др. ингибиторов ФДЭ -5.

В комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию флутиказона (200 мкг интраназально), что повышает риск развития системных побочных эффектов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников). Сходным образом взаимодействуют все ГКС, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4.

При одновременном применении фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином (метаболизм связан с CYP3A4) повышается риск развития миопатий, включая рабдомиолиз.

Аторвастатин метаболизируется посредством CYP3A4 в меньшей степени; рекомендуемая доза не более 20 мг в сутки.

Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Повышает концентрацию циклоспорина, ранимицина и такролимуса. Рекомендован периодический контроль терапевтических концентраций этих ЛС.

Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме бепридила, одновременное назначение комбинации фосампренавир + ритонавир + бепридил может привести к повышению концентраций бепридила и повысить риск развития жизнеугрожающей аритмии.

Снижает концентрацию метадона в плазме - риск развития абстинентного синдрома после отмены опиоидов. Необходим контроль концентрации метадона.

Концентрация пароксетина может снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется коррекция дозы пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Препараты зверобоя могут снижать концентрацию ампренавира за счет индукции микросомальных ферментов (индуцирующий эффект сохраняется на протяжении 2 нед после их отмены).

Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к др. ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Др. мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром. Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к др. ингибиторам протеазы. Развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V, I54L/M, V32I+I47V или 184V (реже). Каждая из 4 генетических моделей может сопровождаться вторичными мутациями, в частности M46I/L, это приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы 55 % чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, т.к. эти ЛС действуют на разные ферменты ВИЧ. Ампренавир не рекомендуется в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Не известно, предупреждают ли в период лечения антиретровирусные ЛС (включая фосампренавир+ритонавир) передачу ВИЧ через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, перенесших гепатит В или С, или с исходно повышенной активностью трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается; необходимо до начала и во время терапии проводить лабораторный контроль.

У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается повышения концентрации ампренавира в плазме, т.к. почечный клиренс не играет существенной роли в его выведении.

Гемо- или перитонеальный диализ малоэффективны для выведения ампренавира, в виду его высокой степени связывания с белками плазмы. У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на фоне антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, обостряться оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные грибковые инфекции, пневмоцистная пневмония), чаще в первые недели или месяцы после начала терапии. При назначении пожилым пациентам учитывают возможность наличия почечной или печеночной недостаточности, заболеваний сердца, а также прием др. ЛС.

Учитывая профиль безопасности, побочные реакции, которые могут развиваться на фоне приема фосампренавира в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.