Фузидовая кислота

Фузидовая кислота является природным антибиотиком, который продуцируется грибом Fusidium coccineum. Фузидовая кислота подавляет образование белка бактерий за счет угнетения фактора G, который необходим для транслокации белковых субъединиц и элонгации пептидной цепи, что в дальнейшем приводит к гибели возбудителя. Фузидовая кислота имеет узкий спектр действия и влияет в основном на грамположительные бактерии. Фузидовая кислота эффективна в основном в отношении Staphylococcus spp., включая большинство штаммов Staphylococcus Epidermidis (включая метициллинорезистентные) и Staphylococcus aureus (включая MRSA — метициллинорезистентный Staphylococcus aureus); обладает активностью в отношении Cladosporium spp., Corynebacterium spp., Clostridium spp., Nocardia asteroides. Фузидовая кислота менее активна в отношении Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp., Bacteroides spp., Neisseria spp., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae. Фузидовая кислота активна в отношении некоторых простейших, включая Plasmodium falciparum, Giardia lamblia. Фузидовая кислота эффективна в отношении стафилококков, которые устойчивы к пенициллинам, хлорамфениколу, стрептомицину, эритромицину. Фузидовая кислота неактивна в отношении многих грамотрицательных бактерий, кроме Neisseria spp. (включая Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides). Также фузидовая кислота неактивна в отношении Proteus spp., Salmonella spp., Escherichia coli. В концентрации 0,03 — 0,12 мкг/мл фузидовая кислота ингибирует почти все штаммы Staphylococcus aureus. Перекрестной резистентности и перекрестной чувствительности к фузидовой кислоте нет. Фузидовая кислота характеризуется низкой токсичностью и используется тогда, когда другие антибиотики противопоказаны (аллергия на пенициллины и другие антибиотики) и при почечной недостаточности.

После приема внутрь фузидовая кислота хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Фузидовая кислота не разрушается в желудке. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 — 3 часа и сохраняется на терапевтическом уровне в течение суток. При однократной внутривенной инфузии 500 мг фузидовой кислоты в течение более 2 часов максимальная концентрация составляет 52 мкг/мл. При повторных инфузиях каждые 8 часов в течение 2 — 3 дней препарат кумулирует и максимальная концентрация достигает 60 — 120 мкг/мл. С плазменными белками (альбумином) фузидовая кислота связывается более чем на 95 %. Фузидовая кислота распределяется по жидкостям и тканям организма: проникает в подкожную клетчатку, кожу, легкие, печень, почки, хрящевую ткань, плевральный экссудат, соединительную ткань. Фузидовая кислота накапливается в гное, костной ткани, мокроте, синовиальной жидкости, ожоговых струпьях, секвестрах, абсцессах головного мозга в концентрациях, которые превышающих минимальную подавляющую концентрацию для Staphylococcus aureus (0,03 — 0,16 мкг/мл). Фузидовая кислота в значительных количествах накапливается в костной ткани. Фузидовая кислота плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при воспалительных процессах в оболочках мозга фузидовая кислота попадает в спинномозговую жидкость в достаточных для терапевтического эффекта количествах. Фузидовая кислота проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Фузидовая кислота метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 10 — 15 часов. Выводится фузидовая кислота в основном с желчью; с мочой выводится в небольших количествах. При продолжительном использовании может наблюдаться кумуляция фузидовой кислоты.

При наружном использовании фузидовая кислота проникает глубоко в кожу в области пораженных участков, при этом системная абсорбция низкая.

При использовании в виде глазных капель фузидовая кислота хорошо проникает во внутриглазную жидкость. Вязкий раствор фузидовой кислоты при контакте со слезной жидкостью превращается в прозрачную жидкость, при этом, не затуманивая зрения. Эффективные концентрации фузидовой кислоты в слезной и внутриглазной жидкости сохраняются не менее 12 часов. Средняя концентрация фузидовой кислоты во внутриглазной жидкости составляет 0,3 мкг/мл после однократного применения препарата и 0,8 мкг/мл после повторного применения достигается в течение одного часа после использования и поддерживается в течение 12 часов, при этом фузидовая кислота в плазме крови не определяется. Выведение, в основном, происходит с желчью. Выведение с мочой составляет менее 1 % от дозы.

Внутривенно: тяжелая инфекционно-воспалительная патология, которая вызвана множественными устойчивыми штаммами стафилококков и другими чувствительными микроорганизмами (в особенности у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллин и прочие антибиотики) — сепсис, пневмония, септический эндокардит, остеомиелит, инфекции костей и суставов, абсцесс головного мозга, менингит, гнойные инфекции мягких тканей, инфекционно-воспалительные осложнения при муковисцидозе, раневая инфекция.

Внутрь: патология, которая вызвана чувствительными микроорганизмами (включая стафилококки, устойчивые к другим антибиотикам) — пневмония, септицемия, отит, остеомиелит, эндокардит, инфекции костей и суставов, абсцесс головного мозга, абсцесс легких, флегмоны, инфекции мягких тканей и кожи (фурункулез, сикоз, пиодермия, инфицированные ожоги, раны и другие), раневая инфекция, инфекционно-воспалительные осложнения при муковисцидозе; гонорея, которая вызвана устойчивыми к бензилпенициллину штаммами гонококка, или при повышенной чувствительности пациента к пенициллинам.

Конъюнктивально: бактериальные инфекции глаз, которые вызваны чувствительными микроорганизмами (блефарит, конъюнктивит, дакриоцистит, кератит, ячмень, инфекции, связанные с удалением инородного тела из конъюнктивы и роговицы).

Местно: инфекции мягких тканей и кожи, которые вызваны чувствительными микроорганизмами, включая фурункулы, импетиго, гидраденит, сикоз бороды, инфицированные раны, паронихия, карбункулы, фолликулит, эритразма, обыкновенные угри, инфицированные раны.

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, повышенная концентрация протромбина в крови (при внутривенном введении диэтаноламина фузидата), совместное использование со статинами (риск развития рабдомиолиза), детский возраст (в зависимости от лекарственной формы).

Применение фузидовой кислоты не рекомендуется при беременности и кормлении грудью. При крайней необходимости, когда ожидаемая польза лечения для матери выше возможного риска риск для плода и ребенка, возможно использование фузидовой кислоты при беременности и кормлении грудью. B экспериментальных исследованиях установлено, что фузидовая кислота не оказывает тератогенного действия. Фузидовая кислота проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком, вытесняет билирубин из связи с плазменными белками, тем самым повышая риск развития ядерной желтухи. Поэтому следует избегать использования фузидовой кислоты в третьем триместре беременности из-за возможного развития ядерной желтухи у новорожденных. Также это необходимо учитывать при необходимости использования фузидовой кислоты у новорожденных детей (включая недоношенных) с желтухой и ацидозом.

При передозировке фузидовой кислотой возможно развитие желудочно-кишечных расстройств, изменений со стороны печени (желтуха, изменение биохимических показателей). Необходима симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Фузидовая кислота вводится внутривенно, конъюнктивально, принимается внутрь, используется местно и наружно.

Внутривенно: диэтаноламина фузидат вводят только внутривенно капельно; суточную дозу делят на 2 — 3 введения; скорость введения у взрослых составляет 60 — 80 капель в минуту, у детей — 10 — 15 капель в минуту; суточная доза для взрослых составляет 1,5 г, максимальная суточная — 2 г, суточная доза для детей устанавливается в зависимости от возраста и массы тела. После окончания инфузии внутривенно струйно вводят 30 — 50 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Длительность терапии составляет 3 — 5 дней (при необходимости и отсутствии местного раздражающего действия — до 7 дней), далее переходят на пероральную терапию.

Внутрь, после еды. Разовая доза для взрослых обычно составляет 0,5 — 1 г, суточная — 1,5 — 3 г. Детям дозировку устанавливают в зависимости от возраста и и массы тела. Продолжительность терапии зависит от характера патологии и обычно составляет 5 — 10 дней, при терапии остеомиелита — 2 — 3 недели, при необходимости — 3 недели и более.

Конъюнктивально, в пораженный глаз закапывают по 1 капле 2 раза в сутки; при нормализации состояния глаза терапию продолжают еще 2 дня.

Местно (в виде геля, крема, мази): на пораженную поверхность кожи наносят тонким слоем 1 — 3 раза в сутки после некротических масс и удаления гноя, при ожогах 2 — 3 раза в неделю. Длительность терапии зависит от формы и тяжести патологии и составляет 1 — 2 недели. Мазь можно использовать под повязку.

Внутримышечные инъекции фузидовой кислоты противопоказаны из-за местного раздражающего действия (возможен некроз).

Фузидовую кислоту нельзя вводить подкожно.

Если вместе с фузидовой кислотой назначается другой антибиотик для парентерального введения, то растворы вводятся раздельно.

Не отмечено перекрестной повышенной чувствительности к другим антибиотикам.

При совместном использовании фузидовой кислоты со статинами (симвастатин, аторвастатин и другие) возрастает риск развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом). Пациентам, которым необходимо применение фузидовой кислоты, терапию статинами следует прекратить на все время лечение фузидовой кислотой. Лечение статинами можно возобновить через одну неделю после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда продолжительное лечение фузидовой кислотой необходимо, возможность совместного использования статинов должно быть рассмотрено в индивидуальном порядке и только под тщательным врачебным контролем. Пациентов следует предупредить о том, что необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении мышечной слабости, боли или болезненности.

Диспептические явления при приеме фузидовой кислоты внутрь обусловлены местным раздражающим действием препарата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта; для их профилактики и уменьшения препарата принимают с молоком или жидкой пищей.

При выраженных осложнениях, включая аллергические реакции (покраснение слизистой оболочки ротовой полости и глотки, кожная сыпь, боль при глотании и другие), фузидовую кислоту отменяют и проводят десенсибилизирующее лечение.

При необходимости продолжительной терапии и тяжелом течении заболевания для увеличения антибактериальной активности и профилактики развития устойчивости возбудителей рекомендуется сочетать применение фузидовой кислоты с полусинтетическими пенициллинами, бензилпенициллином, тетрациклинами, рифампицином.

Не рекомендуется назначать фузидовую кислоту пациентам, которые получают препараты, ингибирующие CYP3A4.

При развитии гипербилирубинемии с желтухой или без нее, повышении активности ферментов печени (трансаминазы, щелочная фосфатаза) необходимо отменить фузидовую кислоту. Желтуха и повышение активности ферментов печени обычно быстро обратимы при отмене препарата. Желтуха чаще наблюдается при превышении дозы или быстрой инфузии препарата.

Во время лечения необходимо контролировать функцию печени, в особенности у пациентов, которые получают гепатотоксические препараты, имеют заболевания печени, обструкцию желчевыводящих путей, получают препаратами, имеющие подобный путь выведения (например, линкомицин и рифампицин).

Так как фузидовая кислота конкурентно ингибирует связывание билирубина с белком, то ее необходимо использовать с осторожностью у больных, которые имеют нарушения транспорта и метаболизма билирубина. Фузидовую кислоту следует с осторожностью назначать новорожденным с желтухой, ацидозом, другими тяжелыми заболеваниями, недоношенным детям.

Побочные реакции со стороны органов кроветворения наблюдаются при продолжительном использовании фузидовой кислоты, обычно более 15 дней, и при ее отмене подвергаются обратному развитию.

Острая почечная недостаточность развивается у больных с желтухой при наличии предрасполагающих факторов.

Необходима корректировка дозы пероральных антикоагулянтов при использовании совместно с фузидовой кислотой, а также при ее отмене.

При быстром инфузионном введении фузидовая кислота вызывает спазм вен, гемолиз эритроцитов, тромбофлебит.

При нанесении фузидовой кислоты на кожу вокруг глаз необходимо проявлять осторожность, так как возможно раздражающее действии препарата на конъюнктиву.

Не следует носить контактные линзы при использовании фузидовой кислоты в виде глазных капель. Микрокристаллы фузидовой кислоты могут вызвать появление царапин на линзах или роговице.

Продолжительное использование фузидовой кислоты может привести к развитию суперинфекции, которая вызвана резистентными к фузидовой кислоте микроорганизмами, в том числе грибами.

Перед назначением фузидина диэтаноламиновой соли следует определять чувствительность к ней выделенных возбудителей; вводить препарат необходимо только внутривенно капельно. Раствор готовят ex tempore, растворяя 0,25 или 0,5 г препарата в 25 или 50 мл цитратно-фосфатного буфера, далее в изотоническом растворе хлорида натрия (для приготовления раствора для детей вместо изотонического раствора хлорида натрия применяют 10 % раствор глюкозы) до объема 250 или 500 мл; концентрация готового к употреблению раствора не должна превышать 2 мг/мл.

При развитии затуманивания зрения после инсталляции препарата следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания (включая управление транспортными средствами, механизмами), до его восстановления.

При системном использовании.

Пищеварительная система: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнота, диарея, рвота, боль в животе, отрыжка, срыгивание (у детей грудного возраста), боль при глотании, анорексия, желтуха, нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз, печеночно-почечный синдром.

Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): лейкопения, панцитопения, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолиз эритроцитов, перифлебит, флебит, тромбофлебит, спазм вен.

Нервная система: недомогание, астения, сонливость, усталость.

Мочевыделительная система: почечная недостаточность.

Кожные покровы и аллергические реакции: аллергические реакции, анафилактические реакции, гиперемия слизистых оболочек, сыпь (макулопапулезная, эритематозная, пустулезная), зуд, крапивница, покраснение слизистой оболочки ротовой полости и глотки, боль при глотании.

При конъюнктивальном применении: аллергические реакции, периорбитальный отек, крапивница, сыпь, ангионевротический отек, кратковременное ощущение жжения в глазу, зуд в глазу, ощущение сухости и болезненности в глазу, кратковременное затуманивание зрения, отек век, конъюнктивальная гиперемия, слезотечение, обострение конъюнктивита, отек переходной складки конъюнктивы.

При местном использовании: аллергические реакции, местнораздражающее действие (покраснение, чувство жжения, боль, зуд, чувство покалывания), сыпь (эритематозная, пустулезная, макулопапулезная), сухость кожи, контактный дерматит, крапивница, ангионевротический отек, периорбитальный отек, экзема, эритема, раздражение конъюнктивы.

При совместном использовании фузидовой кислоты со статинами (симвастатин, аторвастатин и другие) возрастает риск развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом); совместное использование противопоказано.

Необходима корректировка дозы пероральных антикоагулянтов при использовании совместно с фузидовой кислотой, а также при ее отмене.

Не рекомендуется назначать фузидовую кислоту пациентам, которые получают препараты, ингибирующие CYP3A4. При совместном использовании фузидовой кислоты с препаратами, метаболизм которых связан с системой цитохрома CYP3А4, возможно взаимное ингибирование метаболизма.

Антациды замедляют всасывание фузидовой кислоты.

При совместном использовании с фузидовой кислотой повышаются плазменные концентрации циклоспорина, антикоагулянтов (производных кумарина , ингибиторов протеаз вируса иммунодефицита человека (ритонавир, саквинавир).

На фоне фузидовой кислоты ослабляется бактерицидность цефалоспоринов и пенициллинов.

При совместном использовании фузидовой кислоты с другими бактериостатическими антибиотиками наблюдается значительное усиление действия.

Колестирамин может связывать фузидовую кислоту в кишечнике, в результате чего замедлятся ее всасывание, и снижается ее активность.

Ритонавир, саквинавир взаимно повышают плазменный уровень фузидовой кислоты.

При совместном использовании фузидовой кислоты с пенициллинами, которые устойчивы к действию пенициллиназ, эритромицином, цефалоспоринами, линкомицином рифампицином, наблюдается синергизм или аддитивное действие.

Гликопептиды, фторхинолоны взаимно снижают эффект при совместном использовании с фузидовой кислотой.

Фузидовая кислота взаимно снижает или не изменяет эффект рифампицина, некоторых бета-лактамов в отношении ряда штаммов микроорганизмов.

Растворы для инфузий, которые содержат фузидовую кислоту, несовместимы с гентамицином, канамицином, ванкомицином, карбенициллином, цефалоридином, растворами аминокислот, донорской кровью, кальцийсодержащими и кровезамещающими препаратами, инфузионными растворами, содержащими липиды, с растворами для перитонеального диализа и с концентрированными (более 20% ) растворами декстрозы. Преципитация фузидовой кислоты может произойти в инфузионных растворах при рН менее 7,4.

Растворы для инфузий, которые содержат фузидовую кислоту, совместимы с 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий (1 — 2 мг/мл); раствором Рингер лактат (1 мг/мл); 5 % раствором декстрозы для внутривенных инфузий (1 — 2 мг/мл); раствором натрия лактата для внутривенных инфузий (1 мг/мл); 0,3 % раствором калия хлорида и 5 % раствором декстрозы для внутривенных инфузий (1 мг/мл); 0,18,% раствором натрия хлорида и 4 % раствором декстрозы для внутривенных инфузий (1 мг/мл).

Нарушение функционального состояния печени, обструкция желчевыводящих путей, нарушение транспорта и метаболизма билирубина, желтуха, прием гепатотоксических препаратов, линкомицина, рифампицина, хроническая почечная недостаточность, новорожденные, в особенности недоношенные (риск развития билирубиновой энцефалопатии).