Гентамицин

Гентамицин связывается с рибосомами (30S субъединицей) и нарушает биосинтез белка, за счет препятствования образованию комплекса матричной и транспортной РНК, при этом ошибочно считывается генетический код, и образуются нефункциональные белки. В больших концентрациях гентамицин нарушает барьерную функцию цитоплазматической мембраны, что приводит к гибели микроорганизмов. Гентамицин эффективен против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий. Высокочувствительными к нему (МПК менее 4 мг/л) являются грамотрицательные микроорганизмы — Proteus spp. (включая индолотрицательные и индолположительные штаммы), Klebsiella spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp., Shigella spp.; грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus spp. (включая устойчивых к пенициллину); чувствительны при МПК 4–8 мг/л —Klebsiella spp., Serratia spp., Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa), Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Providencia spp. Устойчивы (МПК более 8 мг/л) —Treponema pallidum, Neisseria meningitidis, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae и штаммы группы D), Clostridium spp., Bacteroides spp., Providencia rettgeri. В сочетании с пенициллинами (включая и бензилпенициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин), которые действуют на формирование стенки микроорганизмов, активен против Enterococcus faecalis, Enterococcus durans, Enterococcus faecium, Enterococcus avium, почти против всех штаммов Streptococcus faecalis и их разновидностей (включая и Streptococcus faecalis zymogenes, Streptococcus faecalis liguifaciens), Streptococcus durans, Streptococcus faecium. Невосприимчивость микроорганизмов к гентамицину формируется медленно, но штаммы, которые устойчивы к канамицину и неомицину, могут быть резистентными и к гентамицину (неполная перекрестная устойчивость). Гентамицин не действует на грибы, анаэробы, простейшие, вирусы.

Гентамицин всасывается при приеме внутрь плохо, поэтому его нужно использовать парентерально для системного действия. После введения внутримышечно полностью и быстро всасывается. Максимальная концентрация при введении внутримышечно достигается через 0,5–1,5 часа, при введении внутривенно через полчаса после 30-минутной инфузии, через 15 минут после 60 минутной инфузии и равна 6 мкг/мл при введении внутривенно или внутримышечно дозы 1,5 мг/кг. С белками гентамицин связывается плохо (до 10%). Объемы распределения у взрослых равны 0,26 л/кг, у детей составляют 0,2–0,4 л/кг. В терапевтических концентрациях гентамицин обнаруживается в печени, легких, почках, в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической, перитонеальной и лимфатической жидкостях, в отделяемом ран, моче, грануляциях, гное. В низких концентрациях находится в жировой ткани, костях, мышцах, грудном молоке, желчи, бронхиальном секрете, водянистой влаге глаза, спинно-мозговой жидкости, мокроте. У взрослых в норме почти не проходит через гематоэнцефалический барьер, при менингите уровни гентамицина в ликворе повышаются. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигается более высокое содержание препарата, чем у взрослых. Через плаценту проникает. Не метаболизируется. У взрослых время полувыведения составляет 2–4 часа. В основном выводится почками в неизменном виде, с желчью – в незначительных количествах. У пациентов с нормальной работой почек выводится за первые сутки 70–95%, при этом в моче достигается концентрация больше 100 мкг/мл. У больных со сниженной фильтрацией в клубочках выведение сильно уменьшается. При гемодиализе выводится (каждые 4–6 часов уменьшают концентрацию на 50%). Менее эффективен перитонеальный диализ (за 48–72 часов концентрация снижается на 25%). При повторных использованиях накапливается в организме в основном в проксимальных отделах канальцев почек и в лимфатическом пространстве внутреннего уха. При использовании местно в качестве глазных капель всасывается в незначительных количествах. При наружном использовании почти не абсорбируется, но при нанесении на большие участки поверхности кожи (при ожогах, ранах, грануляциях) всасывается быстро. Гентамицин в виде губки (пластины из коллагеновой губки, которые пропитаны раствором сульфата гентамицина) характеризуется длительным антибактериальным воздействием. При инфекциях мягких и костных тканей (флегмона, остеомиелит, абсцесс и прочие), а также для предотвращения гнойных осложнений при операциях на костях препарат в виде пластины вводят в раны и полости, при этом терапевтические концентрации препарат в зоне имплантации держаться в течение 2 недель, а в крови в течение первых суток. Полное рассасывание из зоны введения происходит через 14–20 дней.

Для введения парентерально: бактериальные инфекции, которые вызваны чувствительными микроорганизмами: инфекции нижних и верхних дыхательных путей (включая пневмонию, бронхит, эмпиему плевры), инфекции суставов и костей (включая и остеомиелит), осложненные урогенитальные инфекции (включая цистит, пиелонефрит, уретрит, эндометрит, простатит), инфекции мягких тканей и кожи, инфекции центральной нервной системы (включая и менингит), абдоминальные инфекции (пельвиоперитонит, перитонит), сепсис, гонорея, раневая инфекция, отит, ожоговая инфекция.

Для применения гентамицина наружно: бактериальные инфекции мягких тканей и кожи, которые вызваны чувствительной микрофлорой: поверхностный фолликулит, пиодермия (включая и гангренозную), фурункулез, паронихия, сикоз; инфицированные: дерматиты (включая и себорейный, контактный и экзематозный), раны (включая и вялозаживающие, хирургические), язвы (включая и варикозные), ожоги (в том числе и растениями), укусы насекомых, «вульгарные» угри, кисты и абсцессы кожи; вторичное бактериальное инфицирование при вирусных и грибковых инфекциях кожи.

В виде глазных капель: бактериальные инфекции глаз, которые вызваны чувствительной микрофлорой: блефароконъюнктивит, блефарит, бактериальный дакриоцистит, кератит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эписклерит, мейбомит (ячмень), склерит, иридоциклит, язва роговицы.

Гиперчувствительность (включая и к другим аминогликозидам); для системного использования: тяжелая почечная недостаточность с уремией и азотемией, неврит слухового нерва, азотемия (остаточный азот более 150 мг% в крови), заболевания вестибулярного и слухового аппарата, миастения.

Во время беременности использовать только по жизненным показаниям (строго контролируемых и адекватных исследований у человека нет, имеются сведения, что аминогликозиды приводили к появлению глухоты у плода). На время терапии гентамицином стоит отказаться от грудного вскармливания ребенка.

При передозировке гентамицином понижается нервно-мышечная проводимость (возможна остановка дыхания). Лечение: введение внутривенно взрослым антихолинэстеразных препаратов (прозерин), препаратов кальция. До введения прозерина внутривенно вводят атропин 0,5–0,7 мг и ждут учащения пульса, и через 1,5–2 мин вводят внутривенно1,5 мг (3 мл 0,05% раствора) прозерина; если эффект недостаточный, то введение прозерина повторить (при появлении брадикардии дополнительно ввести атропин). Детям вводить препараты кальция. В тяжелых случаях – ИВЛ. Гентамицин можно выводить при помощи гемодиализа и перитонеального диализа.

Гентамицин применяется внутривенно, местно, внутримышечно, субконъюнктивально. Дозы должны устанавливаться индивидуально.

Для использования парентерально обычно суточная доза для взрослых с нормальной работой почек при болезнях средней тяжести одинакова при введении внутримышечно и внутривенно — 3 мг/кг/сут, кратность введения — 2–3 раза в сутки; при тяжелых инфекциях максимальная суточная доза до 5 мг/кг в 3–4 приема. Средняя длительность терапии составляет 7 – 10 дней. Внутривенно вводят в течение 2–3 дней, далее переходят на введение внутримышечно. При инфекциях мочевыводящих путей для детей старше 14 лет и взрослых суточная доза равна 0,8–1,2 мг/кг.

В лечении детей раннего возраста гентамицин применяют только при тяжелых инфекциях по жизненным показаниям. Максимальная суточная доза для всех детей составляет 5 мг/кг.

Пожилым больным и пациентам с нарушением выделительной функции почек, а также при тяжелой ожоговой болезни для выбора режима дозирования необходимо определение уровня гентамицина в плазме. При тяжелых инфекционных болезнях рекомендовано применение меньших разовых доз, но с большей кратностью. Дозу необходимо подбирать так, чтобы максимальная концентрация была не выше 12 мкг/мл (для снижения возможности развития ото-, нефро- и нейротоксичности). При асците, отеках, ожирении дозировки рассчитывают по «сухой» или «идеальной» массе тела. При нарушении работы почек и использовании гемодиализа взрослым после сеанса рекомендуемые дозы составляют 1–1,7 мг/кг (зависит от тяжести инфекции), детям — 2–2,5 мг/кг. Наружно, мазь тонким слоем наносят 3 – 4 раза за сутки на пораженный участок, если необходимо, то накладывают повязку.

Губку для местного использования вводят в гнойные раны после хирургической санации.

Субконъюнктивально, 3 – 4 раза за сутки закапывают по 1–2 капли.

При пропуске очередного приема гентамицина сделать это, когда вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего использования.

Во время терапии необходимо определять содержание гентамицина в сыворотке крови (для профилактики передозировки или, наоборот, назначения низких/неэффективных доз препарата), оно не должно превышать 8 мкг/мл. При использовании парентерально необходимо опасаться мышечной релаксации из-за нарушений нервно-мышечной проводимости. Больным с инфекционно-воспалительными болезнями мочеполовой системы рекомендуется пить большое количество жидкости. Возможность появления нефротоксичности выше у пациентов с нарушенной работой почек, а также при использовании высоких доз или в течение продолжительного периода, поэтому стоит регулярно (1 – 2 раза в неделю, а у больных, которые получают высокие дозы или находятся на лечении больше 10 дней — каждый день) контролировать работу почек. Чтобы избежать нарушений слуха, рекомендовано регулярное (1 – 2 раза в неделю) проведение исследований вестибулярной функции для определения нарушений слуха на высоких частотах (при неудовлетворительных результатах дозу гентамицина понижают или прекращают терапию). При терапии гентамицином может появиться устойчивость микроорганизмов. При появлении этого необходимо препарат отменить и назначить терапию на основе антибиотикограммы.

Системные эффекты – нервная система и органы чувств: подергивание мышц, атаксия, парестезия, эпилептические припадки, ощущение онемения, головная боль, нарушение нервно-мышечной передачи, сонливость, ототоксичность — снижение слуха, шум в ушах, лабиринтные и вестибулярные нарушения, включая вертиго, головокружение, необратимую глухоту, психозы у детей;

кровь: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения;

система пищеварения: рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, тошнота, гипербилирубинемия;

мочеполовая система: нефротоксичность (протеинурия, олигурия, микрогематурия), иногда — почечный тубулярный некроз; аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, ангионевротический отек;

другие: развитие суперинфекции, лихорадка, у детей — гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия; реакции в месте введения — флебит и перифлебит (при введении внутривенно), болезненность.

При применении наружно: местные аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия кожи, зуд, чувство жжения, иногда могут развиться генерализованные аллергические реакции в виде лихорадки, эозинофилии, ангионевротического отека; при абсорбции с больших поверхностей возможно появление системных реакций. Глазные капли: жжение после использования, жгучая боль и покалывание в глазу, затуманивание, аллергические реакции (отечность и гиперемия конъюнктивы, зуд).

Несовместим с прочими нефро- и ототоксичными препаратами. Цефалоспорины, антибиотики пенициллинового ряда (карбенициллин, ампициллин, бензилпенициллин) взаимно усиливают противомикробные эффекты за счет того, что расширяется спектр активности. Петлевые диуретики повышают нефро - и ототоксичность, миорелаксанты — возможность паралича дыхания. Гентамицин в одном шприце нельзя смешивать с другими препаратами.

Для системного использования: паркинсонизм, миастения, ботулизм, дегидратация, период новорожденности, почечная недостаточность, пожилой возраст, недоношенность детей.

Для использования наружно: если нужно использовать на обширных поверхностях кожи — миастения, неврит слухового нерва, ботулизм, паркинсонизм, почечная недостаточность, недоношенные и новорожденные дети, пожилой возраст.