Гепарин натрия

Гепарин, связываясь антитромбином III, вызывает в его молекуле конформационные изменения и ускоряет его комплексирование с серинпротеазами коагуляционной системы; это приводит к блокированию тромбина, ферментативной активности активированных факторов IX, X, XI, XII, калликреина и плазмина. Гепарин связывает тромбин; данный процесс имеет электростатическое происхождение и зависит, в большей степени, от длины молекулы гепарина; только малая часть молекулы гепарина имеет схожесть с антитромбином III, что и в основном обеспечивает антикоагуляционную активность гепарина. Торможение тромбина антитромбином является медленным процессом; формирование комплекса гепарин-антитромбин III сильно ускоряется вследствие прямого связывания гепарина гамма-аминолизиловыми составляющими антитромбина III и за счет взаимодействия через серин между тромбином и через аргинин комплексом гепарин-антитромбин III; при завершении реакции торможения тромбина гепарин выходит из комплекса гепарин-антитромбин III и может снова применяться организмом, а комплексы, которые остались, эндотелиальной системой удаляются.

Гепарин уменьшает вязкость крови, снижает проницаемость сосудов, которая стимулирована гистамином, брадикинином и прочими эндогенными факторами, и, таким образом, препятствует развитию стаза. Для эндогенных аналогов гепарина выявлены на поверхности эндотелиальных клеток специальные рецепторы. Гепарин способен на поверхности форменных элементов крови и мембран эндотелия сорбироваться, повышая их отрицательный заряд, это препятствует агрегации и адгезии тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов.

Молекулы гепарина, которые имеющие малое сродство с антитромбином III, тормозят гиперплазию гладкой мускулатуры, в том числе и за счет замедления адгезии тромбоцитов с ингибированием либерации фактора роста данных клеток, угнетают активацию липопротеидлипазы, тем самым препятствуя развитию атеросклероза.

Гепарин также связывает часть компонентов системы комплемента, уменьшая ее активность, препятствует образованию иммуноглобулинов и объединению лимфоцитов, связывает серотонин, гистамин — за счет всего этого возможен противоаллергический эффект.

Гепарин реагирует с сурфактантом, уменьшая в легких его активность.

Гепарин влияет на эндокринную систему — связывает адреналин, подавляет чрезмерную продукцию в коре надпочечников альдостерона, усиливает активность паратгормона, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы.

Гепарин в результате реакции с ферментами может повышать активность пепсиногена, тирозингидроксилазы мозга, ДНК-полимеразы и уменьшать активность пируваткиназы, миозиновой АТФазы, пепсина, РНК-полимеразы.

Гепарин у пациентов с ишемической болезнью сердца (вместе с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития внезапной смерти, инфаркта миокарда и острых тромбозов коронарных артерий. Гепарин уменьшает летальность среди пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда, и частоту повторных инфарктов.

В высоких дозах гепарин эффективен при венозном тромбозе и эмболиях легочных сосудов, в малых дозах для профилактики венозных тромбоэмболий, включая и после хирургических операций.

Гепарин при введении внутривенно замедляет свертывание крови практически сразу, при введении внутримышечно — через 15 – 30 минут, при подкожном введении — через 40 – 60 минут, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; соответственно длительность антикоагуляционного эффекта — 4 – 5 часов, 6 часов, 8 часов, 1 – 2 недели, предотвращение тромбообразования (терапевтический эффект) — сохраняется значительно дольше. Антитромботический эффект гепарина может ограничить недостаточность антитромбина III в в месте тромбоза или плазме. Наиболее высокая биодоступность гепарина отмечается после введения внутривенно; при введении подкожно биодоступность низкая. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 – 4 часа. Период полувыведения гепарина из сыворотки крови составляет 1 – 2 часа. В плазме гепарин находится главным образом в связанном с белками состоянии. Гепарин интенсивно захватывается клетками мононуклеарно-макрофагальной системы и эндотелиальными клетками, накапливается в селезенке и печени. При ингаляционном введении гепарин поглощается эндотелием капилляров, крупных лимфатических и кровеносных сосудов, альвеолярными макрофагами: данные клетки являются основным местом накапливания гепарина, из которых он постепенно выделяется, поддерживая определенную концентрацию в сыворотке. Гепарин подвергается десульфированию под действием гепариназы и N-десульфамидазы тромбоцитов, которые на более поздних этапах включаются в метаболизм гепарина. Десульфатированные молекулы гепарина под влиянием почечной эндогликозидазы превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Выделение гепарина происходит в виде метаболитов через почки, в неизмененном виде выведение возможно только при введении высоких доз гепарина. Гепарин не выделяется с грудным молоком, не проникает через плацентарный барьер. При применении наружно небольшое количество гепарина всасывается в системный кровоток с поверхности кожи. Максимальная концентрация в крови после аппликации отмечается через 8 часов.

Парентерально: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тромбоэмболические осложнения при операциях на кровеносных сосудах и сердце, инфаркте миокарда, тромбоз мозговых сосудов и коронарных артерий, тромбоэмболия легочной артерии (включая при патологии периферических вен), тромбофлебит (терапия и профилактика); синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лечение и профилактика нарушения микроциркуляции и микротромбообразования; тромбоз почечных вен; тромбоз глубоких вен; гемолитико-уремический синдром; митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), мерцательная аритмия (в том числе сопровождающаяся эмболизацией); бактериальный эндокардит; волчаночный нефрит; гломерулонефрит; профилактика свертывания крови при проведении форсированного диуреза, экстракорпоральных методов (гемодиализ, гемосорбция, экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, цитаферез, перитонеальный диализ); промывание венозных катетеров.

Наружно: тромбофлебит поверхностных вен, мигрирующий флебит (включая и при варикозных язвах и хронической варикозной болезни), асептический инфильтрат и местный отек, подкожная гематома (в том числе и при флебэктомии), осложнения при хирургических операций на венах, травмы, ушибы сухожилий, суставов, мышечной ткани.

Гиперчувствительность; для парентерального использования: гемофилия, геморрагический диатез, васкулит, кровотечение, тромбоцитопения (в том числе и вызванная гепарином в анамнезе), лейкоз, полипы, повышенная проницаемость сосудов, язвенные поражения и злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, острый бактериальный эндокардит, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, позвоночнике, мозге, травма (в особенности черепно-мозговая), тяжелые нарушения функционального состояния почек или/и печени;

для наружного использования: травматическое нарушение целостности кожных покровов, гнойные, язвенно-некротические процессы на коже.

Использование гепарина натрия при беременности и грудном вскармливании возможно только по строгим показаниям.

При передозировке гепарином развиваются кровотечения различной степени тяжести. При небольшом кровотечении необходимо снизить дозу или прекратить использование гепарина, при сильном кровотечении внутривенно медленно вводят 1% раствор протамина сульфата.

Гепарин вводится внутривенно, подкожно, используется наружно. Режим дозирования индивидуальный и зависит от показаний, используемой лекарственной формы, клинической ситуации и возраста больного.

Отмена гепарина должна проводиться постепенно. При использовании гепарина необходимо постоянно контролировать время свертывания крови. Для разведения гепарина применяют только физиологический раствор. При тяжелой тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в 2 раза от начального числа или менее 100000/мкл) нужно срочно отменить использование гепарина. При наружном использовании не наносить на слизистые оболочки, открытые раны. Гель совместно с тетрациклинами, нестероидными противовоспалительными препаратами, антигистаминными средствами не назначают.

Системные эффекты: нервная система: головная боль, головокружение;

система кровообращения и крови: тромбоцитопения — ранняя (2 – 4 дни терапии) и поздняя (аутоиммунная), в редких случаях со смертельным исходом, геморрагические осложнения — кровотечения из мочевыводящих путей или желудочно-кишечного тракта, ретроперитонеальные кровоизлияния в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), яичники;

система пищеварения: тошнота, понижение аппетита, рвота, повышение уровня трансаминаз в крови, диарея;

аллергические реакции: лекарственная лихорадка, гиперемия кожи, крапивница, кожный зуд, сыпь, бронхоспазм, анафилактический шок, анафилактоидные реакции; прочие: при продолжительном использовании — алопеция, кальцификация мягких тканей, остеопороз, угнетение продукции альдостерона;

инъекционные реакции — гематома, раздражение, болезненность при введении.

При наружном использовании: аллергические реакции, гиперемия кожи.

Эффективность гепарина натрия усиливается декстраном, ацетилсалициловой кислотой, фенилбутазоном, индометацином, ибупрофеном, дипиридамолом, варфарином, гидроксихлорохином, дикумаролом — увеличивается риск развития кровотечений (при одновременном использовании необходимо соблюдать осторожность), ослабляется — тетрациклинами, антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, никотином, изменяется — никотиновой кислотой. Одновременное использование гепарина натрия (включая в форме геля) с непрямыми антикоагулянтами может увеличить протромбиновое время. Клопидогрел повышает риск развития кровотечения при одновременном использовании. Повышается риск развития кровотечения при одновременном использовании гепарина с кеторолаком и диклофенаком при парентеральном введении (избегать данного сочетания, в том числе низких доз гепарина).

Тромбоцитопения, повышенная склонность к кровоточивости, поливалентная аллергия (включая и при бронхиальной астме), артериальная гипертензия, стоматологические манипуляции, сахарный диабет, эндокардит, перикардит, наличие внутриматочного контрацептива, активный туберкулез, лучевая терапия, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, возраст старше 60 лет.