Гидрохлоротиазид + Телмисартан

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Образует длительную связь только с подтипом AT1 рецепторов ангиотензина II. Не обладает сродством к др. рецепторам, в том числе к АТ2 рецептору и др., менее изученным рецепторам ангиотензина. Телмисартан приводит к снижению содержания альдостерона в плазме крови. Не влияет на активность ренин плазмы и ионные каналы, АПФ, не инактивирует брадикинин. В дозе 80 мг полностью блокируют гипертензивный эффект ангиотензина II. Действие препарата продолжается более 24 ч, включая последние 4 ч перед приемом очередной дозы. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема. Максимальное снижение АД обычно наблюдается через 4 нед после начала лечения. При артериальной гипертензии снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС. В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома "отмены". Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Не влияет на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию Na+ и Cl- (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче K+ и гидрокарбонатов, а также гипокалиемией. При одновременном приеме телмисартана отмечается снижение потери K+, вызываемой гидрохлоротиазидом, предположительно за счет блокады РААС. После приема гидрохлортиазида диурез усиливается через 2 ч, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие сохраняется около 6-12 ч. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обычно достигается через 4 нед после начала лечения.

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата. Телмисартан: При приеме внутрь TСmax - 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность в дозе 40-160 мг - 42% и 58% соответственно. Одновременный прием с пищи незначительно снижает биодоступность со снижением AUC на 6% при дозе 40 мг и около 19% при дозе 160 мг. Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от того, принимался ли препарат вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика нелинейная в дозе 20-160 мг с более, чем пропорциональным увеличением плазменных концентраций (Сmax и AUC) при увеличении доз. Связь с белками - более 99.5% (в основном с альбумином и альфа-1-гликопротеином). Объем распределения - около 500 л. Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболит (ацилглюкуронид) фармакологически неактивен. Общий плазменный клиренс - более 1500 мл/мин. Т1/2 - более 20 ч. Большая часть введенной дозы (>97%) выводится с желчью, а затем с калом, в незначительных количествах - почками. Гидрохлоротиазид. После приема внутрь TСmax - 1-3 ч. Абсолютная биодоступность - 60%. Связь с белками - 64%, объем распределения - 0.8-1.1 л/кг. Не метаболизируется и выводится почками практически в неизмененном виде. Около 60% принятой дозы выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс - 250-300 мл/мин. Т1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана и гидрохлоротиазида у мужчин и женщин. У женщин концентрация телмисартана в плазме в 2-3 раза выше, чем у мужчин, и имеется тенденция к увеличению в плазме концентраций гидрохлоротиазида. Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается. Фармакокинетические показатели телмисартана не отличаются значительно у пациентов молодого и пожилого возраста. Почечная экскреция не влияет на клиренс телмисартана. Телмисартан не удаляется при диализе. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гидрохлоротиазида снижена, T1/2 - 34 ч. При печеночной недостаточности абсолютная биодоступность - около 100%, T1/2 не изменяется. Препарат проникает через плацентарный барьер и определяется в крови пуповины.

Артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлортиазида в виде монотерапии).

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. производным сульфонамидов, холестаз, выраженная печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью. Печеночная недостаточность или прогрессирующие заболевания печени (риск развития печеночной комы на фоне электролитных нарушений), двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, почечная недостаточность, состояние после трансплантации почек, уменьшение ОЦК (предшествующая терапия диуретиками, диета с ограничением приема поваренной соли, диарея или рвота), ХСН, аортальный или митральный стеноз, ГОКМП, сахарный диабет, ИБС, СКВ; подагра.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в день. Таблетки с соотношением телмисартан/гидрохлоротиазид 40/12.5 мг и 80/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение телмисартана в дозе 40 или мг или гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг не приводит к адекватному контролю АД.

Коррекции дозы при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, а также у пожилых пациентов не требуется. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести доза не должна превышать 40/12.5 мг в день.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, фарингит, синусит), одышка, диспноэ, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких). Со стороны ССС: брадикардия, тахикардия, аритмия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, некротический ангиит (васкулит), боль в груди.

Со стороны ЦНС: повышенная возбудимость, чувство страха, депрессия, беспокойство, головокружение, обморок, бессонница, неустойчивость при ходьбе, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диарея, диспепсия, гастрит, анорексия, снижение аппетита, сиалоаденит, сухость во рту, метеоризм, рвота, запор, панкреатит, нарушение функции печени, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая). Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гипо- или гиперкалиемия, гипонатриемия, снижение ОЦК, нарушение электролитного обмена, гиперкальциемия.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, анемия в т.ч. апластическая, гемолитическая), миелодепрессия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыделительной системы, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, боль в спине, боль в голенях, миалгия, судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), симптомы подобные тендиниту, мышечная слабость, спазм мышц.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, экзема, эритема, зуд кожи, кожные волчаночноподобные реакции, кожный васкулит, фоточувствительность, кожная сыпь, обострение СКВ, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, крапивница. Со стороны органов чувств: нарушения остроты зрения, нечеткость зрительного восприятия (транзиторная), ксантопсия, вертиго. Со стороны репродуктивной системы: снижение потенции. Лабораторные показатели: снижение Hb, гиперкреатининемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипертриглицеридемия. Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, усиление потоотделения.

Передозировка. Симптомы (телмисартан): выраженное снижение АД, тахикардия и/или брадикардия.

Симптомы (гидрохлоротиазид): гипокалиемия (спазм мышц, усиление аритмии, вызванной одновременным применением сердечных гликозидов или антиаритмических препаратов), гипохлоремия, дегидратация вследствие массивного диуреза, тошнота, сонливость.

Лечение: индукция рвоты, промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая и поддерживающая терапия, контроль концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить в горизонтальное положение, восполнение потери электролитов, ОЦК.

Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена.

При одновременном применении Li+ и антагонистов рецепторов ангиотензина II - повышение концентрации Li+ в сыворотке крови и усиление токсических явлений. Применение гидрохлоротиазида снижает клиренс Li+. Необходимо тщательное наблюдение, контроль концентрации Li+ в сыворотке крови.

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана. Однако, гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться др. ЛС, которые приводят к гипокалиемии (в т.ч. др. диуретики, слабительные ЛС, ГКС, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина G, салициловая кислота и ее производные).

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов K+, др. ЛС, способных повышать содержание K+ в сыворотке крови (в т.ч. гепарин натрия), K+-содержащие пищевые добавки, могут приводить к гиперкалиемии.

При одновременном приеме с сердечными гликозидами, антиаритмическими и др. ЛС, вызывающими нарушения ритма сердца типа "пируэт", рекомендуется периодический контроль концентрации K+ в плазме крови.

Телмисартан усиливает гипотензивный эффект др. антигипертензивных ЛС.

Препарат может повышать концентрацию дигоксина (до 39%), поэтому может потребоваться контроль концентраций дигоксина в плазме крови. Одновременный прием гидрохлоротиазида с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками - риск развития ортостатической гипотензии; с гипогликемическими средства (как пероральные так и инсулин) - может потребоваться коррекция доз гипогликемических ЛС; с метфор-мином - риск развития лактацидоза, с колестирамином и колестиполом - наушение всасывание гидрохлоротиазида; с сердечными гликозидами - риск развития гипокалиемии или гипомагниемии (аритмии); с НПВП (в т.ч. АСК в дозе 0.3 г/сут и более и ингибиторы ЦОГ-2) - снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного действие гидрохлоротиазида и развитие острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (необходимо скомпенсировать до начала лечения и процессе лечения необходим контроль функции почек); с прессорными аминами (в т.ч. норэпинефрин - ослабление эффекта прессорных аминов; с недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. тубокурарин) - усиление действия миорелаксантов; с противоподагрическими - может потребоваться коррекция доз урикозурических ЛС, поскольку (за счет гиперурикемии, вызываемой гидрохлоротиазидом); с аллопуринолом - увеличение частоты реакций гиперчувствительности на аллопуринол; с солями Ca2+ - риск развития гиперкальциемии (вследствие уменьшения его экскреции); с бета-адреноблокаторами и диазоксидом - риск усиления гипергликемии; с м-холиноблокаторами (в т.ч. атропин, бипериден) - увеличение биодоступности гидрохлоротиазида (вследствие снижения моторики ЖКТ). Препарат может увеличивать риск побочных эффектов амантадина, уменьшать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (в т.ч. циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивное действие.

У пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при использовании ЛС, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженного снижения и почечной недостаточности.

Опыта применения препарта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или после трансплантации почки не имеется. При легкой или средней степени тяжести почечной недостаточности рекомендуется периодическое определение концентрации K+, креатинина в сыворотке крови. Применение тиазидных диуретиков у пациентов с почечной недостаточностью может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

У пациентов с уменьшением ОЦК и/или гипонатриемией (вследствие терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты), может развиться клинически выраженное снижение АД, особенно после приема первой дозы препарата. Перед началом применения препарата необходима коррекция этих нарушений.

У пациентов с выраженной ХСН, стенозом почечной артерии применение ЛС, влияющих на состояние РААС, может сопровождаться развитием чрезмерного снижения АД, гиперазотемии, олигоурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом антигипертензивные ЛС, механизм действия которых состоит в угнетении активности РААС, обычно неэффективны. В таких случаях назначение препарата не рекомендуется.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических ЛС. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентная форма сахарного диабета.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и подагры.

В период лечения необходимо периодический контроль концентрации электролитов в сыворотке крови.

Риск гипокалиемии возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, неадекватном пероральном восполнении электролитов, а также в случае одновременного применения ГКС или АКТГ Телмисартан, входящий в состав препарат, может привести к гиперкалиемии. Хотя при использовании препарта клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую диуретическими ЛС, не имеется. Гипохлоремия обычно незначительно выражена и не требует коррекции. Гидрохлоротиазид может уменьшать экскрецию Ca2+ и вызывать (при отсутствии известных нарушений метаболизма Ca2+) преходящую и незначительную гиперкальциемию. Более значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед определением функции паращитовидных желез препарат необходимо отменить. У пациентов с ИБС выраженное снижение АД может приводить к инфаркту миокарда или инсульту.

Рекомендуемая суточная доза препарата 40/12.5 или 80/12.5 содержит 169 или 338 мг сорбитола соответственно.

Риск развития аллергических реакций на гидрохлоротиазид повышается у пациентов с аллергическими заболеваниями или бронхиальной астмой в анамнезе.

Имеются сообщения о развитии СКВ при использовании тиазидных диуретиков.

Препарат может, при необходимости, применяться в комбинации с др. антигипертензивными ЛС.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. вождение автомобиля), требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможность развития головокружения и сонливости при применении антигипертензивных ЛС).

Телмисартан не обладает тератогенным действием, но оказывает фетотоксическое действие. В случае планирующейся беременности следует заменить препарат на др. ЛС, разрешенные к применению во время беременности. В случае установления беременности, следует немедленно прекратить прием препарата.

Во II и III триместре применение препарата может вызывать электролитные нарушения у плода. Сообщалось о развитии неонатальной тромбоцитопении, желтухи (у плода или у новорожденного) в случае приема матерью тиазидных диуретиков. Не известно, проникает ли телмисартан в грудное молоко, тиазидные диуретики проникают в грудное молоко и могут ингибировать лактацию.