Хлорпромазин

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное фенотиазина с алифатической боковой цепью. Обладает выраженным антипсихотическим, седативным, противорвотным, вазодилатирующим (альфа-адреноблокирующим), умеренным м-холиноблокирующим, а также слабым гипотермическим действием, успокаивает икоту; обладает местнораздражающим действием. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). Купирует различные виды психомоторного возбуждения, уменьшает психотический страх, агрессивность. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Одной из главных особенностей хлорпромазина (в сравнении с др. фенотиазинами) является наличие выраженного седативного эффекта, проявляющегося угнетением условно-рефлекторной деятельности (в первую очередь двигательно-оборонительных рефлексов), уменьшением спонтанной двигательной активности, расслаблением скелетной мускулатуры, снижением чувствительности к эндогенным и экзогенным стимулам при сохраненном сознании. При назначении в больших дозах возникает сон. Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра и блокадой окончаний n.vagus в ЖКТ. Обладает выраженным альфа-адреноблокирующим действием при относительно слабом влиянии на м-холинорецепторы. Уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и др. эффекты, вызываемые эпинефрином (гипергликемический эффект эпинефрина не устраняется). Снижает АД, повышает ЧСС. Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Блокада дофаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина. Блокада дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы обусловливает возможность развития паркинсонизма и поздней дискинезии. Уменьшает проницаемость капилляров, оказывает слабое антигистаминное действие. Оказывает выраженное каталептогенное действие. Седативный эффект наступает через 15 мин после в/м введения, через 2 ч после перорального приема, еще позднее - после ректального введения. Через 1 нед может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам. Антипсихотический эффект развивается на 4-7 день после перорального приема, когда достигается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 нед до 6 мес.

Хорошо и быстро всасывается после в/м введения и при приеме внутрь. Биодоступность после приема внутрь - 50%. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после в/м введения и через 2-4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы - 90-99%. Неравномерно накапливается в различных органах. Легко проникает через ГЭБ, при этом его концентрация в мозге превышает таковую в плазме. Отсутствует прямая корреляция между концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень, где препарат интенсивно метаболизируется в результате окисления (30%), гидроксилирования (30%) и дезметилирования (20%). Фармакологической активностью обладают гидроксилированные метаболиты, которые инактивируются путем связывания с глюкуроновой кислотой либо путем дальнейшего окисления с образованием неактивных сульфоксидов. Выводится почками и с желчью. T1/2 - 15-30 ч. За сутки выводится около 20% принятой дозы, 1-6% дозы - в неизмененном виде. Следы метаболитов можно обнаружить в моче через 12 мес и более после прекращения лечения. Вследствие высокого связывания с белками практически не выводится в ходе гемодиализа.

В психиатрии:

психомоторное возбуждение (в т.ч. у больных шизофренией);

острые бредовые состояния, маниакальное и гипоманиакальное возбуждение при маниакально-депрессивном психозе, хронический психоз;

психические заболевания различного генеза, сопровождающиеся страхом, тревогой, возбуждением, бессонницей;

психопатия (в т.ч. у больных эпилепсией и органическими заболеваниями ЦНС), алкогольный психоз.

"Неукротимая" рвота, упорная икота, тошнота.

Для усиления действия анальгетиков при упорных болях.

Заболевания, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса: после нарушений мозгового кровообращения, столбняк (в комбинации с барбитуратами) и др.

В анестезиологии:

премедикация и потенцирование общей анестезии;

ранее использовался в составе так называемых "литических" смесей - искусственная гипотермия.

Острая "перемежающаяся" порфирия (лечение).

В дерматологии - зудящие дерматозы.

Гиперчувствительность, тяжелые сердечнососудистые заболевания (декомпенсированная ХСН, артериальная гипотензия), выраженное угнетение функции ЦНС и коматозные состояния любой этиологии; ЧМТ, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в период обострения (при приеме внутрь), беременность, период лактации, детский возраст (до 6 мес).

С осторожностью. Алкоголизм (повышена вероятность развития гепатотоксических реакций), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими ЛС), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность; заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона; эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе в анамнезе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой др. ЛС). Пожилой возраст.

Внутрь, в/м, в/в.

Внутрь, в психиатрической практике начальная суточная доза - 25-100 мг, разделенная на 1-4 приема. Затем дозу постепенно повышают (с учетом переносимости) на 25-50 мг каждые 3-4 дня, до достижения желаемого терапевтического эффекта. В случае малой эффективности средних доз хлорпромазина дозу увеличивают до 700-1000 мг/сут, в некоторых, крайне резистентных, случаях без соматических противопоказаний дозу можно повысить до 1200-1500 мг/сут, разделенную на 4 приема (последняя - перед сном).

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая - 0.3 г, суточная 1.5 г. Детям от 6 мес до 12 лет в психиатрической практике, а также при тошноте и рвоте - 0.55 мг/кг или по 15 мг/кв. м каждые 4-6 ч, при необходимости и с учетом переносимости дозу корректируют. Состояние тревоги перед хирургической операцией - в той же дозе за 2-3 ч до операции. При применении в педиатрической практике необходимо использовать лекарственные формы для детей.

Ослабленным и пожилым больным, в зависимости от возраста, назначают до 0.3 г/сут.

В/м или в/в в виде 2.5% раствора. При в/м введении разбавляют 2-5 мл 0.25-0.5% раствора прокаина или 0.9% раствора NaCl. Раствор вводят глубоко в мышцу.

При в/в введении необходимое количество раствора разбавляют 20 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора NaCl. Вводят медленно, в течение 5 мин, под контролем АД.

Психотические расстройства (тяжелые): в/м 25-50 мг, при необходимости дозу повторяют через 1 ч, а затем при необходимости и с учетом переносимости - каждые 3-12 ч в течение нескольких дней.

Тошнота и рвота: в/в, 25 мг однократно, при необходимости и с учетом переносимости дозу увеличивают на 25-50 мг каждые 3-4 ч до прекращения рвоты.

Тошнота и рвота во время хирургической операции: в/м, 12.5 мг однократно, при необходимости и с учетом переносимости дозу повторяют через 30 мин; в/в, 25 мг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0.9% раствором NaCl), со скоростью не более 2 мг/мин.

Состояние тревоги перед хирургическим вмешательством: в/м 12.5-25 мг за 1-2 ч до операции.

Икота: в/м, 25-50 мг 3-4 раза в сутки; в/в инфузионно, 25-50 мг (разведенные в 0.5-1 л 0.9% раствора NaCl), со скоростью 1 мг/мин. Порфирия: в/м, 25 мг каждые 6-8 ч до тех пор пока больной сможет принимать препарат внутрь.

Столбняк: в/м, 25-50 мг 3-4 раза в сутки, при необходимости и с учетом переносимости дозу постепенно повышают; в/в, 25-50 мг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0.9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/мин.

Пожилым, а также истощенным или ослабленным больным требуется меньшая начальная доза, при необходимости и с учетом переносимости ее постепенно увеличивают.

Для купирования психомоторного возбуждения при нарушении мозгового кровообращения, приступов икоты и непрерывной рвоты назначают в составе так называемых "литических" смесей, содержащих 1-2 мл 2.5% раствора хлорпромазина, 2 мл 2.5% раствора прометазина или 2 мл 2% раствора дифенгидрамина, 1 мл 2% раствора тримеперидина. Смесь вводят в/в или в/м 1-2 раза в сутки.

Максимальные дозы при парентеральном введении - 1 г/сут. Детям от 6 мес до 12 лет: при психотических расстройствах - в/м, 0.55 мг/ кг или 15 мг/кв. м каждые 6-8 ч; при тошноте рвоте во время операции - в/м, 0.275 мг/кг, при необходимости и с учетом переносимости дозу повторяют через 30 мин; в/в, 0.275 мг/кг (разведенные до концентрации, примерно, 1 мг/мл 0.9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/2 мин. Состояние тревоги перед хирургической операцией - в/м, 0.55 мг/кг за 1-2 ч до операции; столбняк - в/м, 0.55 мг/кг каждые 6-8 ч; в/в, 0.55 мг/кг (разведенные до концентрации примерно 1 мг/мл 0.9% раствором NaCl), со скоростью 1 мг/2 мин.

В начале лечения могут наблюдаться сонливость, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита, запоры, парез аккомодации, умеренно выраженная ортостатическая гипотензия, тахикардия, расстройства сна, задержка мочи, снижение потенции, фригидность, аллергические реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица и конечностей); реже - резкое снижение АД.

При длительном применении в высоких дозах (0.5-1.5 г/сут) - экстрапирамидные расстройства (дискинезии - пароксизмально возникающие судороги мышц шеи, языка, дна ротовой полости, акинеторигидные явления, акатизия, гиперкинезы, тремор и вегетативные нарушения), явления психической индифферентности, запоздалой реакции на внешние раздражения, нейролептическая депрессия и др. изменения психики, холестатическая желтуха, нарушения сердечного ритма, угнетение костномозгового кроветворения (лимфо- и лейкопения, анемия, агранулоцитоз), гиперкоагуляция, аменорея, галакторея, гиперпролактинемия, гинекомастия, приапизм, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, олигурия, пигментация кожи, меланоз, помутнение хрусталика и роговицы; в единичных случаях - судороги (в качестве корректоров применяют противопаркинсонические ЛС - тропацин, тригексифенидил и др.; дискинезии купируются п/к введением 2 мл 20% раствора кофеин-бензоата натрия и 1 мл 0.1% раствора атропина), злокачественный нейролептический синдром. Местные реакции: при в/м введении могут возникнуть инфильтраты, при в/в введении - флебит, при попадании на кожу и слизистые оболочки - раздражение тканей.

При приеме нейролептиков фенотиазинового ряда отмечены случаи внезапной смерти (в т.ч. возможно вызванные кардиологическими причинами); могут удлинять интервал QT - риск развития желудочковых нарушений ритма (особенно на фоне исходной брадикардии, гипокалиемии, удлиненного QT).

Передозировка. Симптомы: арефлексия или гиперрефлексия, нечеткость зрительного восприятия, кардиотоксическое действие (аритмия, развитие СН, снижение АД, шок, тахикардия, изменение зубца QRS, фибрилляция желудочков, остановка сердца), нейротоксическое действие, включая ажитацию, спутанность сознания, судороги, дезориентацию, сонливость, ступор или кому; мидриаз, сухость во рту, гиперпирексия или гипотермия, ригидность мышц, рвота, отек легких или угнетение дыхания.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (избегать индукции рвоты, поскольку нарушение сознания и дистонические реакции со стороны мышц шеи и головы, обусловленные передозировкой, могут привести к аспирации рвотных масс). При аритмии - в/в фенитоин 9-11 мг/кг, при СН - сердечные гликозиды, при выраженном снижении АД - в/в введение жидкости или вазопрессорных ЛС, таких как норэпинефрин, фенилэфрин (избегать назначения альфа- и бета-адреномиметиков, таких как эпинефрин, поскольку возможно парадоксальное снижение АД за счет блокады альфа-адренорецепторов хлорпромазином), при судорогах - диазепам (избегать назначения барбитуратов вследствие возможной последующей депрессии ЦНС и угнетения дыхания), при паркинсонизме - дифенилтропин, дифенгидрамин. Контроль функций ССС в течение не менее 5 сут, функции ЦНС, дыхания, измерение температуры тела, консультация психиатра. Диализ малоэффективен.

Ослабляет сосудосуживающий эффект эфедрина. Хлорпромазин может маскировать некоторые проявления ототоксичности (шум в ушах, головокружение) ототоксичных ЛС, особенно антибиотиков.

Снижает противопаркинсоническое действие леводопы (из-за вызываемой блокады дофаминовых рецепторов), а также эффекты амфетаминов, клонидина и гуанетидина.

Усиливает антихолинергические эффекты др. ЛС, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

При одновременном применении хлорпромазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить передозировка и длительная потеря сознания.

Совместим с др. антипсихотическими ЛС, анксиолитиками и антидепрессантами.

При одновременном применении с др. ЛС, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для общей анестезии, противосудорожные ЛС, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его ЛС, барбитураты и др. снотворные, анксиолитические ЛС (транквилизаторы) и др.), возможно усиление и удлинение депримирующего эффекта, а также угнетения дыхания.

Назначение совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО увеличивает риск развития злокачественного нейролептического синдрома; с ЛС для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза; с др. ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, увеличивает частоту и тяжесть экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными ЛС усиливает выраженность снижения АД в ортостазе.

Антациды, противопаркинсонические, препараты Li+ могут нарушать всасывание хлорпромазина.

Др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. На фоне лечения хлорпромазином следует избегать введения эпинефрина (из-за возможности извращения эффекта эпинефрина и дальнейшего снижения АД).

ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Во время лечения необходимо следить за АД, пульсом, регулярно контролировать функции печени, почек и крови. Во избежание резкого снижения АД после в/м или в/в введения процедуру проводят в положении больного "лежа"; после применения препарата больные должны оставаться в положении "лежа" не менее 1.5-2 ч (резкий переход в вертикальное положение может вызвать ортостатический коллапс).

Больные не должны подвергаться УФ-облучению, поскольку препарат может вызывать фотосенсибилизацию.

В период лечения следует не допускать применения этанола. Необходимо исключать возможность попадания препарата на кожу и слизистые оболочки.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.