Кальцитонин

Кальцитонин является полипептидным гормоном, регулирующим кальциево-фосфорный обмен. У млекопитающих (включая человека) кальцитонин образуется в основном парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы. У человека кальцитонин секретируется также в околощитовидных и вилочковой железах. У птиц, земноводных, рыб, пресмыкающихся кальцитонин вырабатывается в ультимобранхиальных тельцах, которые развиваются из последней пары жаберных дуг. В настоящее время кальцитонин получают и синтетически. Существует 8 типов кальцитонина, наиболее распространенными являются синтетический кальцитонин лосося, рекомбинантный человеческий кальцитонин, кальцитонин свиньи. Кальцитонин лосося имеет наибольшую биологическую активность и более длительное действие, чем эндогенный кальцитонин человека. Препараты кальцитонина используют интраназально и парентерально, в желудке кальцитонин подвергается гидролизу.

Восполняет недостаточность кальцитонина, регулирует метаболизм костной ткани и обмен кальция. Кальцитонин является антагонистом паратиреоидного гормона.

Использование кальцитонина при некоторых формах костных заболеваний основано на его способности блокировать процесс декальцинации костей. Кальцитонин угнетает активность остеокластов и уменьшает их число, вследствие чего снижается резорбция кости. Данные эффекты частично опосредованы увеличением содержания циклического аденозинмонофосфата в клетках кости и дальнейшим нарушением переноса фосфата или/и кальция через плазматические мембраны остеокластов. Подавляя остеолиз, кальцитонин оказывает гипокальциемическое действие (снижает повышенную концентрацию кальция в плазме).

Установлено, что у здоровых людей с относительно низкой костной резорбцией использование препарата в незначительной степени снижает содержание кальция в плазме. У больных с генерализованной болезнью Педжета и у здоровых детей резорбция костей более быстрая и уменьшение кальция в плазме выражено более четко. В экспериментах кальцитонин повышал активность остеобластов и стимулировал образование кости, но маловероятно, что кальцитонин будет увеличивать образование кости при продолжительном использовании.

Кальцитонин действует на почки, усиливает выведение с мочой фосфора, кальция, натрия, подавляя их обратное всасывание в канальцах. Данные эффекты также частично опосредуются через циклический аденозинмонофосфат. Кратковременное использование кальцитонина снижает экзокринную функцию поджелудочной железы и желудочную секрецию.

В результате действия на центральную нервную систему кальцитонин оказывает анальгезирующее действие, в особенности при костных болях.

В тестах с применением Escherichia coli (2 штамма), Salmonella typhimurium (5 штаммов), с присутствием и отсутствием метаболической активации, в тесте на выявление хромосомных аберраций V-79 на клетках китайского хомячка кальцитонин лосося не проявлял мутагенной активности. Кальцитонин человека проявлял мутагенную активность у части тестируемых штаммов Escherichia coli и Salmonella typhimurium в тесте Эймса, но в высоких концентрациях и только при микросомальной активации. В одногодичных исследованиях токсичности кальцитонина лосося наблюдалось увеличение частоты развития аденомы гипофиза у крыс. Длительных исследований для оценки возможной канцерогенности кальцитонина человека не проведено.

Введение беременным крольчихам кальцитонина лосося интраназально в дозах 70 – 278 раз больше максимально рекомендуемой дозы для человека и парентерально в дозах 8 – 33 раз больше максимально рекомендуемой дозы для человека (в расчете на площадь поверхности тела) приводило к рождению плодов со сниженным весом. Так как кальцитонин не проникает через плацентарный барьер, то это явление может развиться в результате метаболических эффектов кальцитонина у беременных животных.

При интраназальном введении кальцитонина лосося в форме спрея препарат быстро всасывается со слизистой оболочки носа. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 0,3 – 30,6%. Максимальная концентрация достигается через 31 – 39 минут. Период полувыведения составляет 43 минуты. При интраназальном введении с 10-часовым интервалом в течение периода до 15 дней кумуляции кальцитонина не отмечается.

При парентеральном введении (внутримышечно, подкожно) биодоступность кальцитонина составляет примерно 70%. Максимальная концентрация достигается через 16 – 25 минут. С белками плазмы связывается на 30 – 40%. Кажущийся объем распределения составляет 0,15 – 0,3 л/кг. Кальцитонин интенсивно биотрансформируется в основном в почках, а также в периферических тканях и крови. Период полувыведения после однократного введения кальцитонина лосося составляет 70 – 90 минут, кальцитонина человека — 60 минут. Выводится в основном с мочой: 2% — в неизмененном виде, 95% — в виде метаболитов.

Системные заболевания с перестройкой скелета (несовершенный остеогенез, болезнь Педжета, асептический некроз головки бедренной кости, спонтанное рассасывание костей); остеопороз (сенильный, постменопаузный, паратиреоидный, стероидный и другие), травматическое повреждение костей с осложненным течением процесса репарации (замедленное сращение переломов), фиброзная дисплазия; боли в костях, которые связаны с остеопенией или/и остеолизом; зональная патологическая перестройка костей у спортсменов, остеомиелит (лучевой, травматический), пародонтоз, семейная гиперфосфатемия, синдром Зудека, тиреотоксикоз, гиперкальциемия различного происхождения (включая идиопатическую гиперкальциемию новорожденных), миелома, гипервитаминоз D, костные метастазы, профилактика костных нарушений в результате продолжительной иммобилизации; острый панкреатит (в составе комбинированного лечения).

Гиперчувствительность, гипокальциемия, возраст до 18 лет (опыт использования ограничен).

Использование кальцитонина при беременности возможно только тогда, когда ожидаемый эффект лечения превышает возможный риск для плода (строго контролируемые и адекватные исследования безопасности применения кальцитонина у беременных женщин отсутствуют). В период грудного вскармливания кальцитонин применять не следует, так как неизвестно, выделяется ли кальцитонин с грудным молоком женщин. У животных кальцитонин ингибирует лактацию.

Симптомы: гипокальциемия (подергивание мышц, парестезии и другие). При введении подкожно кальцитонина лосося в дозе 1000 МЕ были отмечены только тошнота и рвота. При дозах до 32 МЕ/кг в сутки в течение 1 – 2 суток дополнительных побочных явлений не отмечено. Данные продолжительного использования высоких доз кальцитонина недостаточны для оценки токсичности. При интраназальном использовании серьезных побочных реакций, которые связаны с применением высоких доз, и случаев передозировки не отмечено. Есть информация об однократном введении до 1600 МЕ назального спрея кальцитонина лосося и применении в дозе 800 МЕ в сутки в течение 3-х дней, при этом серьезных побочных реакций не отмечено. При использовании назального спрея о гипокальциемической тетании не сообщалось. Лечение: симптоматическое, парентерально вводится глюконат кальция.

Кальцитонин вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраназально. С учетом показаний и тяжести состояния больного индивидуально выбирают режим, дозу и путь введения.

Учитывая пептидную структуру препарата, необходима осторожность при назначении больным, которые склонны к аллергическим реакциям. Имеется несколько случаев серьезных аллергических реакций и один летальный исход при использовании инъекционной формы препарата. Для экстренной помощи необходимо иметь соответствующее обеспечение при развитии таких реакций. Следует дифференцировать аллергические реакции и генерализованные приливы и гипотензию.

До начала терапии необходимо провести кожную пробу, в особенности в случае подозрения на повышенную чувствительность больного к кальцитонину, а также определить уровень кальция в крови. Больным с выраженной кожной реакцией на кальцитонин (припухлость, эритема) или низким уровнем кальция в крови (менее 10 мг%) терапию не проводят. При приливах крови к лицу, повышении артериального давления необходимо следует сделать перерыв в лечении на 2 – 3 дня, а при повторных реакциях — отменить кальцитонин.

Следует систематически контролировать уровень кальция в крови при лечении больных с гиперкальциемией.

При первых введениях кальцитонина возможна гипокальциемия, которая иногда сопровождается тетанией, поэтому для неотложной помощи необходимо иметь в наличии препарат кальция для парентерального введения (кальция глюконат).

При продолжительном использовании кальцитонина лосося, который является чужеродным белком для организма человека, возможно образование антител. При кратковременном использовании (до 2 лет) антитела были выявлены у 30 – 60% больных, но только у 5 – 15% сформировалась резистентность к препарату. Более продолжительная терапия возможна только у тех больных, у которых не выявлены антитела. Так как синтетический кальцитонин человека идентичен естественному, то появление антител наблюдается редко, это позволяет проводить продолжительную курсовую терапию, которая не приводит к резистентности.

Рекомендуется периодическое исследование осадка мочи при продолжительном лечении. Есть сообщения о появлении мочевых цилиндров (цилиндры, которые содержат эпителиальные клетки почечных канальцев, и зернистые цилиндры) у здоровых людей, которые находились на постельном режиме (применялась инъекционная форма препарата при изучении иммобилизационного остеопороза). После отмены препарата осадок мочи становился нормальным и каких-либо нарушений со стороны почек не наблюдалось.

При болезни Педжета и прочих хронических состояниях, которые характеризуются повышенным обменом в костях, на фоне приема кальцитонина выражено снижается плазменная концентрация щелочной фосфатазы (отражение понижения остеогенеза) и уменьшается выделение с мочой гидроксипролина (отражение снижения резорбции костей). Наиболее сильное уменьшение этих показателей, которое отражает положительный эффект лечения, отмечается через 0,5 – 2 года терапии. Необходим контроль суточного выведения с мочой гидроксипролина и уровня щелочной фосфатазы в плазме крови и до начала терапии, регулярно в первые 3 месяца лечения и каждые 3 – 6 месяцев при длительном лечении.

При терапии остеопороза необходимо совместно с кальцитонином обеспечить достаточное поступление в организм витамина D и кальция (для профилактики прогрессивной потери костной массы).

При применении назального спрея до начала терапии и периодически во время нее необходим осмотр слизистой оболочки носа и ее кровеносных сосудов, перегородки, носовых раковин.

У всех больных в постменопаузе, которые использовали спрей, в большинстве случаев отмечались ринит, носовое кровотечение, синусит. На проявление назальных побочных явлений курение не влияло. У одного пациента при использовании спреем в дозе 400 МЕ каждый день возникла небольшая назальная рана. В клинических исследованиях при болезни Педжета у 2,8% больных развились носовые изъязвления.

При появлении выраженных изъязвлений слизистой носа (больше 1,5 мм в диаметре), изъязвлений проникающих под слизистую, изъязвлений связанных с выраженным кровотечением применение спрея необходимо прекратить. Несмотря на то, что небольшие язвы часто заживают и без прекращения лечения, необходимо временно отменить терапию до их заживления.

У пациентов с хроническим ринитом интраназальное введение требует осторожности.

Необходима особая осторожность при работе, при которой необходимы повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций (включая вождение автотранспорта, работу с механизмами).

Иммунная система: гиперчувствительность, бронхоспазм, отек языка или гортани, анафилактические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, вкусовые нарушения, зрительные нарушения, тремор, боль в глазах.

Сердечно-сосудистая система: приливы, повышение артериального давления.

Пищеварительная система: тошнота, боль в животе, диарея, рвота, неприятный привкус во рту, гастралгия, снижение аппетита.

Кожа и подкожные ткани: генерализованная сыпь, отек (лица, конечностей, генерализованные отеки), зуд мочек уха.

Скелетно-мышечная и соединительная ткань: артралгии, боль в костях и мышцах, боль в спине.

Мочеполовая система: полиурия, никтурия.

При интраназальном применении: эрозия слизистой оболочки полости носа, ринит, сухость и/или отек слизистой оболочки полости носа, образование папул в полости носа, чиханье, синусит, носовое кровотечение, образование корок, дискомфорт и боль вокруг переносицы, покраснения или эритема, раздражение, болезненность, зуд, ощущение уплотнения, инфекция, бледность слизистой, образование кровоточащих ранок.

Местные реакции: гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром, фарингит, кашель, отеки лица, периферические и генерализованные отеки, озноб, зуд, ощущение тепла, небольшое увеличение частоты возникновения злокачественных новообразований (при продолжительном использовании).

При терапии гиперкальциемии совместное использование витамина D или кальцийсодержащих препаратов может снижать эффективность кальцитонина; при терапии других состояний кальцийсодержащие средства можно использовать через 4 часа после кальцитонина. При совместном использовании кальцитонин снижает эффект альфакальцидола. При одновременном использовании кальцитонина с препаратами лития возможно снижение концентрации лития в плазме крови.