Ксимелагатран

Мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана.

После перорального приема быстро всасывается и метаболизируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления не идентифицирован; цитохром P450 в восстановлении не участвует. TCmax - 2 ч. Биодоступность мелагатрана - 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи замедляет абсорбцию ксимелагатрана на 1 ч. TCss - в течение 24 ч. T1/2 мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после п/к введения мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) объема распределения мелагатрана (около 30-40 л); в связи с большей липофильностью ксимелагатрана, он распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит метаболизм ксимелагатрана с образованием мелагатрана, что приводит к большему объему распределения мелагатрана. Связь с белками мелагатрана - менее 15%. В процессе метаболизма ксимелагатрана образуются также 2 промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибирующую активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит фармакологически неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая (быстро превращаются в мелагатран). Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшему метаболизму и, в основном, выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. AUC мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана коррелирует с функцией почек. In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4. Биодоступность мелагатрана при ХПН выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%). При тяжелой ХПН (КК менее 30 мл/ мин) AUC ксимелагатрана при пероральном применении увеличивается в 6 раз, при п/к введении - в 4 раза, T1/2 увеличивается в 3 раза. У пожилых пациентов (56-71 год) AUC мелагатрана увеличивается на 50-60% и TСmax более чем на 20% после приема однократной дозы ксимелагатрана. При повторном введении уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК. При умеренной печеночной недостаточности наблюдаются не значительные изменения AUC мелагатрана. Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела 32-39 кг/кв. м), за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением КК.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Гиперчувствительность (в т.ч. к мелагатрану), тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), кровотечения с клиническими проявлениями, кровотечение (в т.ч. склонность) в связи с врожденными или приобретенными нарушениями свертывания, органические заболевания с высоким риском развития кровотечения, печеночная недостаточность, повышение активности АЛТ (более чем в 2 раза от верхней границы нормы), период лактации, возраст до 18 лет (отсутствие опыта клинического применения).

С осторожностью. Умеренная ХПН (КК 30-50 мл/мин), пожилой возраст (старше 75 лет), масса тела менее 50 кг, беременность.

Внутрь (с пищей или натощак), по 24 мг 2 раза в сутки (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней. После завершения операции лечение начинают с п/к введения мелагатрана, затем переходят на пероральный прием ксимелагатрана. Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на др. антикоагулянты (гепарин/ низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном п/к и последующий прием таблеток ксимелагатрана можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 ч после приема последней дозы ксимелагатрана. Пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациенты должны переводиться на др. антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции.

Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Очень часто - более 1/10, часто более 1/100 и менее 1/10, редко - более 1/1000 и менее 1/100. Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности "печеночных" ферментов.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции. Со стороны ССС: часто - снижение или повышение АД, тахи- или бради-кардия.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, задержка мочи, боль, в т.ч. в спине. При длительном приеме ксимелагатрана (более 2 мес) чаще наблюдалось повышение активности "печеночных" ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 мес после окончания приема препарата.

Передозировка. Симптомы (предполагаемые): кровотечения.

Лечение: прекращение лечения ксимелагатраном и установление причину кровотечения; поддержание адекватного диуреза (мелагатран выводится почками). При развитии угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов. Диализ эффективен. Антидот неизвестен.

Одновременный прием кисмелагатрана и ЛС, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, АСК (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВП и декстран). В случае необходимости совместного применения этих ЛС, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/ IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, АСК (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

In vitro и in vivo не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих ЛС: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин). При совместном применении этих ЛС с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения.

В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены. Активность АЛТ необходимо определить до начала операции. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение НЬ во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе при умеренной ХПН (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационный период.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения. При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении др. ЛС, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений. Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у человека при беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При применении препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелегатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием ЛС, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/кв. м ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.