Ламивудин

Противовирусное средство. Селективно подавляет репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Проникает в клетки, индуцированные вирусом, переходит в активную форму - ламивудин 5-трифосфат, которая является слабым ингибитором РНК- и ДНК-зависимой обратной транскриптазы ВИЧ. Подавляет альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы. Не нарушает метаболизм клеточных дезоксинуклеотидов, обладая слабым влиянием на содержание ДНК. Устойчивые штаммы вируса появляются через 12 нед монотерапии; резистентность обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Активен в отношении клинических штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обладает более высоким, чем зидовудин, терапевтическим индексом in vitro (слабее, чем зидовудин, угнетает клетки - предшественники костного мозга, а также оказывает менее выраженное цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии). Подавляет репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы.

Абсорбция - высокая, биодоступность у взрослых и подростков - 80-85%, у детей - 60-68%. Cmax после перорального приема 4 мг/кг/сут - 175 мкг/мл, TCmax - 1 ч. Присутствие пищи в желудке замедляет абсорбцию (в 3-3.5 раза удлиняется TCmax и на 40% снижается ее значение, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает). Связь с белками плазмы - 35%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы. Объем распределения - 1.3 л/кг. Проникает в ЦНС и СМЖ через 2-4 ч после перорального приема. У детей концентрация в СМЖ составляет 10-17% соответствующей нестабильной концентрации в сыворотке крови. Подвергается незначительному (5%) метаболизму в печени с образованием неактивного транссульфоксид метаболита. Метаболизиру-ется в клетках в 5-трифосфат, показатели T1/2 которого составляют 10.5-15.5 ч. Системный клиренс - 0.32 л/ч/кг; T1/2 - 5-7 ч. Выводится почками - 70% в неизмененном виде (путем секреции в канальцах), печенью - 10%. Выведение снижается при ХПН. У детей от 3 мес до 12 лет концентрация в плазме ниже, чем у взрослых, при использовании в соответствующих дозах, что связано с более низкой биодоступностью - 65% и повышенным клиренсом - 0.52 л/ч/кг. У новорожденных детей в возрасте 1 нед системный клиренс при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми от 3 мес до 12 лет.

Прогрессирующая ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (для раствора для внутреннего применения 10 мг/мл и таблеток 150 мг).

Хронический вирусный гепатит В на фоне репликации вируса (для раствора для внутреннего применения 5 мг/мл и таблеток 100 мг).

Гиперчувствительность.

С осторожностью. Почечная недостаточность, панкреатит (в т.ч. в анамнезе), периферическая невропатия (в т.ч. в анамнезе); беременность, период лактации.

Категория действия на плод. C

При ВИЧ-инфекции - внутрь, взрослым и подросткам (12 лет и старше) - 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с зидовудином (600 мг/сут за 2 или 3 приема).

Детям от 3 мес до 12 лет - 4 мг/кг 2 раза в сутки, максимальная доза - 300 мг (30 мл) в сутки, в комбинации с зидовудином (360-720 мг/кв. м/сут в несколько приемов; максимальная доза зидовудина - 800 мг/сут). Новорожденным детям в возрасте 1 нед - 2 мг/кг 2 раза в сутки. При легкой ХПН (КК больше 50 мл/мин) начальная доза - 150 мг, поддерживающая - по 150 мг 2 раза в сутки; при КК 50-30 мл/мин первая доза - 150 мг, поддерживающая - 150 мг/сут (за 1 прием); при КК 30-15 мл/мин первая доза - 150 мг, проведение дальнейшего курса терапии не рекомендуют. У детей от 3 мес до 12 лет с нарушением функции почек дозу рассчитывают по схеме: при КК 30-50 мл/мин начальная доза - 4 мг/ кг, поддерживающая - 4 мг/кг 1 раз в сутки; при КК 15-30 мл/мин первая доза - 4 мг/кг, поддерживающая - 2.6 мг/кг 1 раз в сутки; при КК 5-15 мл/ мин первая доза - 4 мг/кг, поддерживающая - 1.3 мг/кг 1 раз в сутки; при КК менее 5 мл/мин первая доза - 1.3 мг/кг, поддерживающая - 0.7 мг/кг 1 раз в сутки.

При обострении хронического вирусного гепатита взрослым и подросткам (16 лет и старше) - внутрь, независимо от приема пищи, по 100 мг 1 раз в сутки. У пациентов с умеренной и тяжелой степенью ХПН концентрации ламивудина в сыворотке крови возрастают из-за снижения его почечного клиренса, поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу ламивудина рекомендуется снижать: при КК 50-30 мл/мин начальная доза - 100 мг, поддерживающая - 50 мг; при КК 30-15 мл/мин - 100 и 25 мг соответственно; при КК 15-5 мл/мин - 35 и 15 мг соответственно; при КК менее 5 мл/мин - 35 и 10 мг соответственно.

Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение препарата в виде раствора для приема внутрь.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью не менее 4 ч), показывают, что после первоначального снижения дозы в соответствии с КК в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

При печеночной недостаточности и компенсированной функции почек коррекции дозы ламивудина не требуется.

Общее недомогание, повышенная утомляемость, развитие инфекций дыхательных путей, головная боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.

Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с хроническим гепатитом В сходна с таковой при применении ламивудина и плацебо; исключение составляет более частое повышение уровня АЛТ, при этом существенного различия в частоте повышения активности АЛТ, сочетающегося с гипербилирубинемией и/или с признаками печеночной недостаточности, не выявляется. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения гепатита с приемом ламивудина или же с особенностями течения самого хронического гепатита.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (парестезии - ощущение покалывания, жжения, онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах - наиболее часто у детей), связь этих осложнений с приемом ламивудина не доказана. Не имеется значительных различий в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших ламивудин и плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, обычно сопровождающиеся выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью (данных, подтверждающих связь этих осложнений с приемом ламивудина, нет).

Кроме того, на фоне приема ламивудина возможно появление следующих побочных эффектов, частота обнаружения которых сходна с таковой при приеме плацебо.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница. Со стороны дыхательной системы: кашель, гриппоподобный синдром. Со стороны органов кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия. Аллергические реакции: кожная сыпь и др.

Прочие: миалгия, артралгия, гипертермия, повышенное потоотделение, редко - алопеция.

Передозировка. Симптомы: специфических симптомов передозировки ламивудина не выявлено. Рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля, контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с ЛС, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция посредством системы транспорта органических катионов, например с триметопримом. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40% (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении его дозы). Др. ЛС (например ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся из организма с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. ЛС, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение Cmax зидовудина, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа или с иммунодепрессантами (например циклоспорином А) не наблюдается (специальных исследований не проводилось). При одновременном назначении ламивудина и залцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (не рекомендуется комбинация этих ЛС).

Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической невропатии.

Увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Cmax - на 28%; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Назначение в сочетании с ретровиром замедляет появление зидовудинустойчивых штаммов у больных, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Отмечается синергизм с др. ЛС, применяемыми против ВИЧ (особенно зидовудина), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.

Влияние на способность управлять автомобилем/механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способоность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя предположить, что он нарушает эти функции.

Ламивудин в форме раствора для приема внутрь применяется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток.

Больные с хроническим гепатитом.

Прекращение терапии возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии поверхностного антигена вируса гепатита В. Отмена возможна также при неэффективности дальнейшего лечения (признаки обострения гепатита). Прекращение терапии не рекомендуется при наличии признаков печеночной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных о сохранении длительной сероконверсии после отмены ламивудина.

Во время лечения ламивудином состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий сответствующий опыт. После прекращения лечения необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных "печеночных" проб (активность АЛТ и концентрация билирубина) на протяжении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения ламивудином тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

В случае прекращения лечения по какой-либо причине пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 мес после его отмены. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности должно часто контролироваться.

Данные о применении ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны. При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции вируса гепатита В (YMDD штамм) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита.

При лечении пациентов с сочетанной ВИЧ и вируса гепатита В инфекцией, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, необходимо применять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции.

Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных женщин, получающих ламивудин, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов необходимо предупредить, что лечение препаратом не снижает риск передачи гепатита В др. людям (необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности).

Пациенты с диабетом должны быть предупреждены, что каждая доза раствора для приема внутрь (100 мг = 20 мл) содержит 4 г сахарозы. Беременность. Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно.

Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Экспериментальные исследования не обнаружили у ламивудина признаков тератогенности и влияния на фертильность. Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности. Не рекомендуется назначать ламивудин в I триместре беременности. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Применение ламивудина при беременности во II-III триместрах возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке значительно не отличается от таковой в сыворотке крови (1 мкг/мл). Экспериментальные исследования позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании. ВИЧ-инфекция.

Во время лечения проводят контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, затем 1 раз в месяц. Гематологические изменения появляются через 4-6 нед от начала терапии: анемия и нейтропения чаще развиваются у пациентов, получающих большие дозы, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина B12. При снижении Hb более чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови проводят чаще.

В период лечения необходимо контролировать активность АЛТ, АСТ, амилазы, липазы, концентрацию ТГ в сыворотке крови. У больных с нарушением функции почек необходим контроль концентрации азота мочевины, креатинина в сыворотке крови.

У больных на фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь. При возникновении устойчивости к ламивудину у зидовудинустойчивых штаммов вируса у них может вновь появиться чувствительность к зидовудину.