Лефлуномид

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T-лимфоцитов. Антипролиферативная активно сть А771726 проявляется, по-видимому, на уровне синтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (CD25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция - 82-95%. TCmax А771726 - 1-24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию. В дозе 5-25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг/сут Css А771726 - 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 - 0.2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или ХПН. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выведение А771726 медленное, клиренс - 31 мл/ч. T1/2 - 2 нед. У больных с ХПН T1/2 удлиняется. Выводится при гемодиализе (T1/2 - сокращается).

Ревматоидный артрит (активная форма),

псориатический артрит (активная форма).

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД), нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме), беременность, женщины репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы на период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0.02 мг/л), период лактации, возраст до 18 лет.

Внутрь, начальная доза - 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение - 10-20 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Со стороны ССС: 1-10% - умеренное повышение АД; 0.01-0.1% - выраженное повышение АД; менее 0.01% - васкулит (причинная связь с препаратом не установлена).

Со стороны пищеварительной системы: 1-10% - диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно АЛТ) реже ГГТ и ЩФ, гипербилирубинемия; 0.01-0.1% - гепатит, холестастатическая желтуха; менее 0.01% - панкреатит, печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны опорно-двигательного аппарата: 1-10% - тендовагинит; 0.1-1% - разрыв сухожилий.

Со стороны кожных покровов: 1-10% - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи.

Аллергические реакции: 1-10% - сыпь (в т.ч. макулопапулезная), зуд кожи; 0.1-1% - крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); анафилактические/анафилактоидные реакции. Со стороны органов кроветворения: 1-10% - лейкопения (лейкоциты более 2 тыс./мкл), 0.1-1% - анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 тыс./мкл); 0.01-0.1% - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2 тыс./мкл), панцитопения; менее 0.01% - агранулоцитоз. Лабораторные показатели: незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, 0.1-1% - незначительная гипофосфатемия.

Прочие: обратимое снижение количества спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; менее 0.01% - развитие тяжелых инфекций и сепсиса (в т.ч. фатальных).

Передозировка. Лечение: колестирамин или активированный уголь. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами Au (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с др. базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий.

Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний. Следует соблюдать осторожность при назначении ЛС, метаболизирующихся под влиянием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных ЛС или когда прием этих ЛС начинают после лечения лефлуномидом без периода "отмывания". У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед).

Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме. Возможно совместное применение с НПВП и ГКС.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) Cmax А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными ЛС, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный T1/2 препарата после его отмены.

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.

Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен. Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные ЛС для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида - А771726 характеризуется длительным T1/2 - 1-4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему др. базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания". Процедура "отмывания" после прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин - 8 г 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в день в течение 11 дней.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.

Необходим контроль активности АЛТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2-3 мес.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ: при подтвержденном превышении верхней границы нормы АЛТ в 2-3 раза - снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется или если имеется подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру "отмывания".

В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности).

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения.

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру "отмывания" для снижения уровня А771726 в плазме.

При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого др. сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания". В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого др. связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру "отмывания" (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано.

ЛС, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру "отмывания".

Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза. Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.

Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости предпринять адекватные средства контрацепции.

Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью процедуры "отмывания" препарата при подозрении на беременность поможет снизить риск, которому подвергается плод. В случае, если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л). Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0.02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура "отмывания".

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1.5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0.02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях.

Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных ЛС в результате процедуры "отмывания" с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

В эксперименте показано, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.