Леналидомид
Субстанция
ФТГ:
Иммуномодулирующее средство
АТХ:
Lenalidomide, прочие иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
другие иммунодепрессанты
Фармакодинамика
Леналидомид является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.
Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли, интерлейкин-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови. Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и липосахарид-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2. Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1ɤ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.
Фармакокинетика
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
После приема внутрь леналидомид быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 0,6-1,5 часа после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-4,0 часа после приема, как в первый день, так и на 28 день. Сmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmax и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами (300 и 200 мл/мин соответственно). In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22,7 % и 29,2 % соответственно. Примерно 60 % леналидомида выделяется почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. Период полувыведения препарата повышается с увеличением дозы, примерно с 3 часов при дозе 5 мг до приблизительно 9 часов при дозах 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась. У больных с нарушением функции почек абсорбция леналидомида не изменяется.
Показания
Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
Противопоказания
Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.
С осторожностью
Леналидомид взаимодействует с ДЕКСАМЕТАЗОН-ВИАЛ
дексаметазон
Пожилые больные с почечной недостаточностью; больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, так как препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов.
Беременность и лактация
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30 %). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.
Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.
Рекомендации FDA категории Х.
Способ применения и дозы
Принимают внутрь.
Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в 1-21-й день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в сутки в 1-4-й, 9-12-й и 17-20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4-х циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз в сутки в 1-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.
При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.
У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.
Побочные эффекты
Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления.
Инфекции и инвазии: часто - пневмония.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.
Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в том числе при физической нагрузке).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.
Общие реакции: очень часто - слабость, астения.
Наиболее часто при применении комбинации леналидомид + дексаметазон: нейтропения (39,4 %), мышечная слабость (27,2 %), астения (17,6 %), запоры (23,5 %), мышечные судороги (20,1 %), тромбоцитопения (18,4 %), анемия (17 %), диарея (14,2 %), сыпь (10,2 %).
Передозировка
Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Взаимодействие
Леналидомид взаимодействует с ДЕКСАМЕТАЗОН-ВИАЛ
дексаметазон
Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина. На фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Пероральные контрацептивы
Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.
Варфарин
Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.
Особые указания
Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.
Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.
В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.
К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.
Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.
Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.
Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.
В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.
Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.