Липэгфилграстим

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим - негликозилированный рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 часа после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов. По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом, пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводилось лечение липэгфилграстимом, эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

У здоровых добровольцев после однократной подкожной инъекции различных доз максимальная концентрация липэгфилграстима в плазме крови достигалась в среднем через 10-30 часов, при этом конечный период полувыведения в среднем составил 32-49 часов.

Уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в том числе к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму; Escherichia coli) или другим компонентам препарата; детский возраст до 18 лет.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелолейкоз de novo и вторичный); серповидноклеточная анемия; применение комбинации с высокодозной химиотерапией; непереносимость фруктозы, недостаточность сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Не рекомендуется применение препарата во время беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен. Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком. Поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/приостановке лечения препаратом необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом для матери.

Категория рекомендаций FDA не определена.

Взрослым, в виде однократной подкожной инъекции в дозе 6 мг (один шприц) через 24 часа после окончания каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки - боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча, разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренной костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

Не описана.

Исследования по изучению взаимодействия препарата с другими лекарственными препаратами не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат следует вводить через 24 часа после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения препарата и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности препарата у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась. Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

Лечение препаратом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Препарат не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство лекарственных препаратов биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потере эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, он должен пройти дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции должна проводиться соответствующая терапия с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение препаратом не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Препарат также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×109/л, лечение липэгфилграстимом должно быть незамедлительно прекращено.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения препарата не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение препарата не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в том числе с летальным исходом. При применении препарата следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, ультразвуковое исследование). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча. После применения препарата сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе могут иметь более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов, могут служить первыми признаками респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае следует прекратить применение препарата и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидноклеточного криза ассоциировалось с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или его производных у пациентов с серповидноклеточной анемией. Поэтому липэгфилграстим необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидноклеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии препаратом.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других лекарственных препаратов, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0,6 мл раствора липэгфилграстима (один шприц) менее 1 ммоль (23 мг) не имеет клинического значения.

В связи с тем, что в состав препарата входит сорбитол, не рекомендуется применять этот препарат у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Липэгфилграстим не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.