Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол

Противомикробное средство группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Ингибирует активность ДНК-гиразы - фермента, участвующего в транскрипции и репликации ДНК бактерий.

Высоко активен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Citrobacter diversus, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis.

К ломефлоксацину умеренно чувствительны Proteus mirabilis, Proteus stuartii, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia liquefaciens, Serratia agglomerans, Haemophilus parainfluenzae, Providencia alcalifaciens, Aeromonas hydrophila, Hafnia alvei, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, а также некоторые грамположительные аэробные бактерии (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis).

К ломефлоксацину устойчивы Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Ломефлоксацин обладает противотуберкулезной активностью, действуя как на вне-, так и внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis.

Протионамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. Механизм действия заключается в блокаде синтеза миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis, антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно, нарушая синтез микробной клетки. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к противотуберкулезным препаратам. Влияет как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мало активен в отношении микобактерий туберкулеза бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов. Не действует на патогенную неспецифическую флору.

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с другими препаратами из комбинации не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ломефлоксацина - более 90 %. Время достижения максимальной концентрации составляет 1-1,5 часа. Период полувыведения 8-9 часов. Связь с белками крови незначительная 10 %. В небольших количествах подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. В 80 % выводится почками, фекалиями, потом и слюной. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина. Средний почечный клиренс - 145 мл/мин.

Быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через 2-3 часа после его приема. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе в спинномозговую жидкость, в туберкулезные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится частично почками - до 18,5 %. Остальная лекарственная часть выводится с желчью.

Максимальная концентрация достигается через 2 часа после приема препарата и составляет в среднем 10-12 часов. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в том числе в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость. Метаболизируется в печени, основной метаболит пиразинамида - пиразиновая кислота обладает противотуберкулезной активностью, около 10-20 % препарата связывается с белками плазмы. До 70 % экскретируются с мочой.

Максимальная концентрация достигается через 2 часа после применения. Период полувыведения 5-6 часов. В среднем 25 % препарата связывается с белками плазмы. Хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскретируется с мочой в 70 % в неизмененном виде и в 30 % в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов.

- туберкулез легких;

- внелегочный туберкулез с бактериовыделением у больных с лекарственной устойчивостью;

- сочетание туберкулеза с воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Гиперчувствительность к пиразинамиду, изониазиду, этионамиду, никотиновой кислоте или другим химически родственным средствам, ломефлоксацину, другим фторхинолонам или химически сходным средствам (циноксацину, налидиксовой кислоте), протионамиду, этамбутолу.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, острый гепатит, цирроз печени, детский возраст (до 18 лет), беременность, кормление грудью.

Подагра в анамнезе, нарушение функции печени, заболевания ЦНС, в том числе церебральный атеросклероз, психические заболевания, эпилепсия, нарушение мозгового кровообращения, судорожные состояния, диарея, нарушение функции почек, комбинированная печеночная или почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, миастения, сахарный диабет, порфирия, неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, тромбофлебит.

Противопоказан при беременности. Для всех фторхинолонов: адекватные и хорошо контролируемые исследования у людей не проводились. С тех пор как в исследованиях на незрелых животных использование фторхинолонов приводило к развитию артропатии, применение лекарственных препаратов этой группы не рекомендовано во время беременности. Для ломефлоксацина: исследования репродукции у крыс, получающих пероральные дозы в 34 раза выше рекомендованной дозы для людей, не сообщали ни о каком вреде для зародыша. Увеличение случаев эмбриональной потери у обезьян наблюдали при использовании доз, в 6-12 раз превышающих рекомендованные дозы для человека (в расчете мг/кг). Никакие тератогенные эффекты не наблюдали у крыс или обезьян при использовании доз, в 16 раз превышающих рекомендованные дозы для человека. Исследования у кроликов: материнская токсичность и связанная с ней фетальная токсичность, уменьшение массы плаценты и изменения копчикового отдела позвоночника произошли при использовании доз, в 2 раза превышающих рекомендованные для человека (при расчете мг/м²). Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Если назначение альтернативных антибактериальных препаратов невозможно и необходимо использование фторхинолонов, кормление грудью не рекомендуется.

Категория рекомендаций FDA не определена.

Внутрь, после приема пищи, запивая 1 стаканом воды; суточная доза делится на 2 приема: при массе тела до 40 кг - 2 таблетки, при массе тела 40-50 кг - 3 таблетки, при массе тела 50-60 кг - не более 4-х таблеток, при массе тела более 60 кг - 5 таблеток.

Курс лечения - 3 месяца.

Одновременно показано назначение пиридоксина до 60 мг в сутки за 2 приема.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея, запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита, булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз, кровотечения из органов ЖКТ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, кровотечения из уретры, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, судороги икроножных мышц, боли в области спины и грудной клетки.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, повышение фибринолиза.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобный синдром, носовое кровотечение.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточности и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, реинфекция, лимфаденопатия, фотосенсибилизация.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, головокружение, сонливость, головная боль, астения, парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: гипогликемия (у больных сахарным диабетом), гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, снижение аппетита, нарушение функции печени, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени, обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия; галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения), нарушение цветового восприятия (зеленого и красного цветов), цветовая слепота, скотома.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры.

Симптомы: тошнота, рвота, нарушение функции печени, периферическая нейропатия, невнятная речь, спутанность сознания, нарушение зрения и слуха, судороги, угнетение дыхания, отек легких, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, внутривенно барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат (при метаболическом ацидозе).

Прием ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.

Сукральфат и другие антациды, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Эти лекарственные средства следует применять за 4 часа до или 2 часа после приема ломефлоксацина.

Совместное применение ломефлоксацина и рифампицина не рекомендуется (блокируется канальцевая секреция, замедляется их выведение).

Протионамид в сочетании с ломефлоксацином повышает антимикробную активность в отношении микобактерий туберкулеза.

Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение.

Прием этамбутола с аминогликозидами, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата.

Отсутствуют исследования, подтверждающие эффективность комбинации.

Мониторинг: функции печени (печеночные трансаминазы: до лечения и каждые 2-4 недели во время лечения; однако повышение активности ферментов в плазме крови может не являться предвестником гепатита и может вернуться к норме при продолжении терапии), концентрации мочевой кислоты в плазме крови (во время терапии, поскольку возможно повышение с развитием острого приступа подагры), протромбинового времени (при комбинировании с варфарином), офтальмологическое исследование (полей, остроты зрения и различия красного и зеленого цветов, до начала и ежемесячно во время терапии, особенно при длительной терапии или дозе более 15 мг/кг), глюкозы в плазме крови, функции щитовидной железы и зрения (периодически), картины периферической крови, а также функционального состояния печени и почек (при длительной терапии).

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Определение кетонов в моче - пиразинамид может реагировать с нитропруссидом натрия с образованием окрашенных розово-коричневых продуктов.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха могут искажаться результаты.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не представлен в Фармакопеях США и Великобритании.