Микофеноловая кислота

Иммунодепрессант - селективный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ключевой фермент синтеза пуринов), ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов. Подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (в значительно большей степени, чем др. клеток), поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo. Механизм действия препарата дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина (в т.ч. циклоспорина), нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Интенсивно всасывается после перорального приема. Абсорбция - 93%, биодоступность - 72%. TСmax - 1.5-2 ч. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме натощак не отличается от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 кал), при этом Cmax уменьшается на 33%. Объем распределения МФК - 50 л. Связь с белками микофеноловой кислоты и ГМФК - 97% и 82% соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении ЛС с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной микофеноловой кислоты в плазме. Метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита - фенолового глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). Около 28% пероральной дозы метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень путем пресистемного метаболизма. T1/2 - 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. Миклофеноловая кислота выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и менее 1% - в неизмененном виде. T1/2 ГМФК - 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления микофеноловая кислота затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема препарата отмечается второй пик концентрации микофеноловой кислоты, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной микофеноловой кислоты. AUC ГМФК при почечной недостаточности увеличивается; у пациентов с анурией AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс микофеноловой кислоты и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной микофеноловой кислоты может значительно увеличиваться (вероятно, обусловлено снижением связывания с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови). Не отмечено влияния печеночной недостаточности на реакции глюкуронирования микофеноловой кислоты. Влияние заболеваний печени на фармакокинетику микофеноловой кислоты может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы). Cmax и AUC микофеноловой кислоты у детей характеризуются большей вариабельностью. При применении у детей в разовой дозе 450 мг/кв. м AUC выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приеме обычной разовой дозы 720 мг. Клиренс - 7.7 л/ч/кв. м.

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в форме микроэмульсии) и ГКС.

Гиперчувствительность, период лактации.

С осторожностью. Врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдроме Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера). Заболевания ЖКТ в фазе обострения, детский возраст (эффективность и безопасность не изучалась), беременность.

Внутрь, таблетки проглатывают целиком (не следует разжевывать или ломать таблетки) натощак или вместе с пищей. Терапию препаратом у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 24 ч после трансплантации. Рекомендованная доза - 720 мг 2 раза в сутки (суточная доза 1440 мг). При замене мофетила микофенолата у пациентов, принимающих его в дозе 2 г/сут на микофеноловую кислоту, ее доза должна оставлять 720 мг 2 раза в сутки. Коррекции режима дозирования у пожилых больных, при печеночной недостаточности, а также у пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата не требуется.

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики препарата. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

В составе комбинированной иммуносупрессивной терапии (циклоспорин, ГКС) очень часто (более 10%): лейкопения и диарея. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы (0.3%) на протяжении 1 года терапии. Немеланомные карциномы кожи (0.8%). Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции): наиболее часто - ЦМВ-инфекция (у 21.6% больных с недавно пересаженной почкой и у 1.9% больных со стабильно функционирующим трансплантатом на длительной поддерживающей терапии), кандидоз, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса.

1-10% и более 10%: часто - инфекции мочевыводящих путей; опоясывающий герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, назофарингит.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, гастрит, запор, абдоминальные боли, метеоризм, болезненность живота при пальпации.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, гиперкреатининемия. Прочие: часто: гипертермия, утомляемость.

Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались на фоне приема препаратов, содержащих в качестве активного вещества микофеноловую кислоту ("класс-эффекты"):

Со стороны ЖКТ: колит, эзофагит (в том числе ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит); ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или 12-перстной кишки, кишечная непроходимость.

Явления, связанные с иммуносупрессией: инфекционные заболевания тяжелого течения, иногда угрожающие жизни, в т.ч. менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез; атипичные инфекции, вызванные микобактериями. Со стороны системы кроветворения: нейтропения, панцитопения.

При ХПН могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира (сходный путь выведения - канальциевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения. Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику микофеноловой кислоты и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации микофеноловой кислоты клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном применении с ганцикловиром больным с ХПН может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение. Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном назначении с антацидами, содержащими Mg2+, Al3+, всасывание микофеноловой кислоты снижается, в результате чего AUC уменьшается на 37% и Cmax - на 25%. Не следует назначать одновременно азатиоприн.

На фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина А не изменяется.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин и др. препараты, влияющие на циркуляцию желчных кислот, может снижать концентрацию и AUC микофеноловой кислоты. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Мифортика маловероятно, однако влияние длительной терапии препаратом на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов. Не следует использовать живые вакцины у больных с иммуносупрессией. При использовании др. вакцин выработка антител может быть снижена.

Терапию препаратом должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

У больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. и микофеноловую кислоту, повышен риск развития лимфом и др. злокачественных образований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и УФ-излучения (снижение риска развития рака кожи) рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высокой степенью защиты.

Больные, получающие терапию препаратом должны незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях развития инфекции, появлении гематом, кровотечениях и о любых др. проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических и инфекций с летальным исходом, а также сепсиса.

У больных, получающих терапию препаратом, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующей терапией др. ЛС, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. В период лечения следует регулярно определять число лейкоцитов и формулу крови: в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза в месяц, затем, в течение первого года - 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1500/мкл) терапию целесообразно прервать или прекратить.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл х 1.73 кв. м/мин). Больные должны быть предупреждены о том, что во время терапии вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной для пациентов, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранения относительно вакцинации против гриппа.

Препарат применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (микроэмульсия) и ГКС. Эффективность и безопасность при его применении с др. иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомедаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Поскольку контролируемые клинические исследования применения препарата у беременных женщин не проводились, назначение в период лактации возможно только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии для матери превышает возможный риск для плода. На экспериментальных моделях были отмечены случаи нежелательного влияния на развитие плода, включая мальформации. Не рекомендуется начинать терапию до получения отрицательного результата теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом. До начала терапии, на протяжении всей терапии и в течение 6 нед после ее завершения следует применять надежные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 нед после ее прекращения. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.