Митомицин

Антибактериальное средство с противоопухолевой активностью, выделенное из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в G- и S-фазах клеточного цикла. После ферментативной активации в тканях функционирует би- и трифункциональный алкилирующий агент, вызывая нарушение структуры ДНК, угнетая ее синтез и, в меньшей степени, подавляя синтез РНК и белка.

Из желудочно-кишечного тракта и после внутрипузырного введения практически не всасывается. Подвергается биотрансформации в печени (преимущественно) и других тканях (включая почки). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения (начальная фаза) после болюсного введения в дозе 30 мг - 5-15 минут, период полувыведения (конечная фаза) - 50 минут. Выводится почками (10 % в виде неизмененного вещества) и в небольшом количестве с фекалиями. Доля препарата, экскретируемая с мочой, повышается с увеличением дозы вследствие насыщения метаболических путей при относительно низких дозах.

Рак желудка, Рак поджелудочной железы, Рак пищевода, Рак печени, Рак желчных протоков, Рак толстой и прямой кишки, Рак молочной железы, Рак шейки матки, Рак вульвы,Рак эндометрия, Немелкоклеточный рак легкого, Мезотелиома, Рак почечных лоханок и мочеточников, Рак мочевого пузыря, Рак предстательной железы, Злокачественные опухоли головы и шеи, Хронический миелоцитарный лейкоз.

Индивидуальная непереносимость.

Хроническая почечная недостаточность (концентрация креатинина в плазме крови более 150 мкмоль/л).

Беременность и грудное вскармливание.

Детский возраст.

Препарат вводится внутривенно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости - внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Дозировка и продолжительность курса лечения подбирается индивидуально в каждом конкретном случае, в зависимости от диагноза и тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. Внутривенно капельно: при монотерапии - в однократной дозе 20 мг/м² с интервалом 4-6 недель или 2 мг/м² 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 2-х недель (с 1-й по 5-й и с 8-й по 12-й дни курса), или 8-10 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 4-5 недель. Первую (20 мг/м²) вводят полностью при числе лейкоцитов не менее 3×10⁹/л, 50 % дозы - при уровне ниже 2×10⁹/л; повторное введение возможно, если число лейкоцитов не менее 4×10⁹/л и тромбоцитов не менее 100×10⁹/л.

При раке мочевого пузыря препарат вводят внутрипузырно, по 20-60 мг 1 раз в неделю в течение 6-8 недель.

Раствор готовят непосредственно перед употреблением.

Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кумулятивная миелосупрессия (при повторных введениях).

Сердечно-сосудистая система: снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин), кардиотоксичность.

Дыхательная система: пневмопатия (в виде острого респираторного дистресс-синдрома). Может развиваться при низких кумулятивных дозах (20 мг/м²), но средняя кумулятивная доза для развития пневмопатии - 78 мг/м². Премедикация глюкокортикоидами может снизить частоту развития легочной токсичности.

Пищеварительная система: стоматит, рвота с кровью, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.

Мочевыделительная система: нефротоксичность (раздражение мочевыводящих путей, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, бессимптомные изъязвления мочевого пузыря в месте резекции при внутрипузырном введении; необходимо дифференцировать с рецидивом рака), эозинофильный цистит, тяжелые (часто необратимые) контрактуры мочевого пузыря, образование сосочковидных кальцинатов в месте резекции и обызвествление мочевого пузыря.

Нефротоксичность представлена гемолитико-уремическим синдромом (микроангиопатической гемолитической анемией со снижением гематокрита до 25 % и менее), необратимой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией (менее 100×10⁹/л), протеинурией, реже - легочной гипертензией, отеком легких, неврологическими нарушениями и гипертензией, обмороками. Летальность - более 50 %. Описаны случаи почечной недостаточности без гемолиза (может возникать как при моно-, так и при полихимиотерапии). Переливание компонентов крови у ряда пациентов может усугубить клиническую картину. Частота возникновения максимальна при кумулятивной дозе митомицина, превышающей 60 мг. Обычно развивается в течение нескольких месяцев после введения. Может быть полезным применение эпоэтина бета, приводящее к гематологическому улучшению, снижению частоты гемотрансфузий и замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности. Могут быть эффективными обменное переливание плазмы и назначение каптоприла.

Нервная система: онемение или покалывание пальцев кистей или стоп, головная боль, астения (миастения), тошнота, рвота, спутанность сознания.

Орган зрения: помутнение зрения, уплощение передней камеры, катаракта, хориоидальный выпот, гипотоническая макулопатия и супрахориоидальное кровоизлияние, эндофтальмит (при местном применении во время оперативного вмешательства по поводу глаукомы), раздражение, фотофобия (при местном применении во время или после оперативного вмешательства по поводу птеригия). Отсроченные эффекты: замедление заживления раны, васкуляризация склеры и роговицы, обызвествление и изъязвление склеры, перфорация склеры или роговицы, некротический склерит, иридоциклит, катаракта, глаукома, симблефарон.

Кожа: тромбофлебиты, целлюлиты (при экстравазации), образование фиолетовых полосок на ногтях при повторных введениях, дерматит, алопеция.

Аллергия: кожные высыпания, сыпь и зуд на руках и в области гениталий, тяжелая экзема ладоней и подошв (отсроченная реакция гиперчувствительности IV типа), лейкоцитокластический васкулит (реакция гиперчувствительности III типа).

Репродуктивная система: исследования влияния митомицина на фертильность не проведены, но супрессия гонад (аменорея или азооспермия) - частый побочный эффект противоопухолевой терапии (особенно в комбинации с алкилирующими агентами). Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. Мужчинам репродуктивного возраста во время лечения митомицином и в течение 3-х месяцев после окончания терапии необходимо использование контрацептивов.

Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Митомицин канцерогенен для крыс и мышей.

Другие: необычная слабость или утомляемость, сепсис, нарушение функции печени, окклюзия печеночных вен, акроцианоз, гипертермия.

Алкалоиды барвинка розового - возможно развитие острого бронхоспазма при одновременном применении у пациентов, получивших высокие суммарные дозы митомицина. При комбинировании необходимо контролировать переносимость последнего цикла лечения: любые изменения могут быть ранним признаком легочной токсичности.

Доксорубицин - возможно усиление кардиотоксичности при одновременном применении; не рекомендовано превышать суммарную пожизненную дозу доксорубицина (450 мг/м²).

Митомицин может быть несовместим с лекарственными средствами, имеющими кислую реакцию.

Оксигенотерапия или ингаляция кислородно-воздушной смеси с содержанием кислорода более 50 % - возможно развитие респираторного дистресс-синдрома (с признаками острого удушья и бронхоспазма) при одновременном применении.

Фторурацил, тамоксифен - повышение риска развития гемолитико-уремического синдрома при одновременном применении.

Острые инфекционные заболевания грибковой, бактериальной или вирусной этиологии.

Выраженное угнетение функции костного мозга (в том числе при лечении цитостатиками, при лучевой терапии).

Коагулопатия.

Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования у человека не проведены. Препарат противопоказан при беременности в период грудного вскармливания.

Необходим мониторинг гематокрита или гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, определения фрагментированных эритроцитов в периферической крови; концентрации креатинина и мочевины в крови (до начала лечения и периодически во время него в зависимости от состояния пациента, дозы и других препаратов комбинации). Длительность мониторинга ≥ 8 недель после прекращения лечения (особенно при дозе ≥ 60 мг вследствие возможности отсроченного возникновения гемолитико-уремического синдрома и миелосупрессии).