Натализумаб

Препарат гуманизированных моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2 (на 90 % состоит из человеческих антител, на 10 % - из мышиных). Вводится внутривенно, обеспечивает блокаду рецептора в течение 120 дней.

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным рассеянным склерозом была 110 ± 52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.

Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1 ± 5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16 ± 4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43 % изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34 %. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.

Фармакокинетика натализумаба у детей с рассеянным склерозом или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови проводились с участием 12 пациентов с рассеянным склерозом. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80 %. Это сопоставимо с 40 % выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

- пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов может быть определена как группа пациентов, не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащих гадолиний. Под пациентами "без ответа" на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года;

- пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (то есть перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга, накапливающих контрастные средства для магнитно-резонансной томографии, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей магнитно-резонансной томографии).

Гиперчувствительность, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид); одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата; злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи.

Детский возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью.

Пожилой возраст, почечная и печеночная недостаточность.

Противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Внутривенно 300 мг 1 раз в 4 недели.

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8 % больных, получавших натализумаб (и 4,8 % получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5 % больных, получавших натализумаб, и у 39,6 % (нежелательные явления, расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5 % выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (> 1/100, < 1/10), редкие (> 1/1000, < 1/100).

В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте:

Инфекции и инвазии: частые - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - крапивница; редкие - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - рвота, тошнота.

Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани: частые - боль в суставах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию: по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузий или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1 % больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб (и у 18,7 %получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел "Реакции гиперчувствительности").

Реакции гиперчувствительности: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом,

частота случаев гинерчувствительности достигла 4 %. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1 % больных. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.

Иммуногенность: во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10 % больных рассеянным склерозом. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6 % больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4 % больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

Инфекции, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и инфекции условно-патогенными микроорганизмами: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступаю выздоровление.

Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных рассеянным склерозом с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших монотерапию.

Реакции со стороны печени: за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности "печеночных ферментов" и гипербилирубинемни.

Злокачественные новообразования: на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.

Влияние на лабораторные показатели: лечение сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140 % по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2 %) и эритроцитов (среднее снижение 0,1×10⁶/л ). Обычно в течение 16 недель после последней дозы все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Не описана.

Безопасность и эффективность в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.

У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы. Перед назначением оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3-й фазы клинических исследований на больных рассеянным склерозом, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Применение может повысить риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и, как результат, привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.

Риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии увеличивался по мере продолжительности лечения, особенно при лечении препаратом более 2 лет. В настоящее время сведения о пациентах, получающих препарат свыше 3 лет, ограничены, поэтому оценить риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у данной группы пациентов в настоящее время невозможно.

Риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии увеличивается у пациентов, проходивших лечение иммунодепрессантами до применения препарата. Этот риск независим от длительности лечения.

В связи с повышением риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом.

Через 2 года лечения пациентов следует вновь проинформировать о рисках применения, особенно о повышении риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Также о ранних признаках и симптомах прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии следует информировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих уход.

Начинать терапию следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой.

Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии или ухудшения существующих.

При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.