Нинтеданиб

Субстанция
ФТГ: Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ: Nintedanib, ингибиторы протеинкиназы, другие противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA: ингибиторы протеинкиназы
Фармдействие
Фармакодинамика
Механизм действия. Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.
Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11; 5,5 и менее чем 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (тpaнсформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.
Фармакокинетика
Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения нинтеданиба накопление составляет 1,04 при оценке Сmax и 1,38 при оценке AUCτ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Показания
Применяется для лечения местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (аденокарциномы) в качестве средства химиотерапии второй линии в комбинации с доцетакселом. Используется при идиопатическом легочном фиброзе с целью лечения для замедления прогрессирования заболевания.
Противопоказания
Метастазы в головной мозг, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.
С осторожностью
Нинтеданиб взаимодействует с КЛОПИДОГРЕЛ
антикоагулянты
Печеночная и почечная недостаточность средней степени тяжести, лечение антикоагулянтами, в анамнезе - перфорации желудочно-кишечного тракта, артериальная тромбоэмболия.
Беременность и лактация
Рекомендации по FDA - категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.
Дозирование
Внутрь натощак, по 150 мг 2 раза в сутки.
Высшая суточная доза: 300 мг.
Высшая разовая доза: 150 мг.
Побочные эффекты
Центральная и периферическая нервная система: головная боль, астения, периферическая полинейропатия.
Дыхательная система: одышка, интерстициальная пневмония.
Система кроветворения: нейтропения, лейкопения.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, кровотечения, тромбоэмболия.
Пищеварительная система: анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.
Мочевыделительная система: почечная недостаточность.
Аллергические реакции
Взаимодействие
Нинтеданиб взаимодействует с КЛОПИДОГРЕЛ
антикоагулянты
При одновременном применении с индукторами CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенитоин) рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием больных с целью предупреждения нежелательных побочных реакций.
При одновременном применении с антикоагулянтами увеличивается риск кровотечения.
Особые указания
Особые указания
Перед лечением и затем ежемесячно проводится мониторинг активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина.
Во время лечения и спустя месяц по окончании приёма препарата рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.