Нитразепам

Снотворное средство группы бензодиазепинов. Оказывает также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие. Усиливает ингибирующее действие ГАМК (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах ЦНС) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Под влиянием препарата увеличивается глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение протекают физиологически. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 6-8 ч.

Абсорбция из ЖКТ - быстрая и полная. Биодоступность - от 54% до 98% (в зависимости от лекарственной формы). При приеме одновременно с пищей всасывание замедляется и Cmax в плазме уменьшается примерно на 30%. TCmax - 1-4 ч, Cmax - 0.08-0.1 мкг/мл при пероральном приеме 10 мг. Связь с белками плазмы - около 85-90%. Фаза распределения активного вещества в организме очень сильно варьирует и составляет от 1.7 до 3.5 ч. Объем распределения увеличивается с возрастом больных и составляет 1.3-2.6 л/кг. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживается в молоке матери. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. T1/2 - 16-48 ч (зависит от возраста и массы тела больных). T1/2 в СМЖ - 68 ч. Основные метаболиты - 7-аминонитразепам, 7-ацетаминонитразепам, 2-амино-5-нитробензофенон и гидрокси-2-амино-5-нитробензофенон, выводятся почками (65-71%) и с каловыми массами (14-20%). Около 1-5% выводится в неизмененном виде почками. Накопление при повторном назначении - минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким или средним T1/2), выведение после прекращения лечения - быстрое.

Нарушения сна различного генеза (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения);

энцефалопатии, сопровождающиеся эпилептическими миоклоническими припадками (в составе комбинированной терапии),

эпилепсия у детей в возрасте от 4 мес до 1-2 лет - синдром Веста (инфантильный спазм или молниеносные кивательные салаамовы судороги);

неврозы,

психопатии,

хронический алкоголизм,

эндогенные психозы,

органические поражения ЦНС (в составе комплексной терапии);

премедикация.

Гиперчувствительность, кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций, острые интоксикации ЛС, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. наркотические анальгетики и снотворные ЛС); наркомания, алкоголизм; миастения; закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); височная эпилепсия, тяжелая ХОБЛ (прогрессирование степени дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, гиперкапния, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности), нарушение глотания у детей, беременность (особенно I триместр), период лактации.

С осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными ЛС, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Внутрь. В качестве снотворного за 1/2 ч перед сном: взрослым - 5-10 мг, больным пожилого возраста - 2.5-5 мг; детям до 1 года -1.25-2.5 мг перед сном; с 1 до 6 лет - 2.5-5 мг перед сном; с 6 до 14 лет - 5 мг перед сном. Максимальная разовая доза в качестве снотворного для взрослых - 20 мг.

В качестве анксиолитика и противоэпилептического ЛС: взрослым - 2-3 раза в сутки по 5-10 мг. Высшая суточная доза - 30 мг. Суточная доза для детей грудного возраста - 2.5-7.5 мг, в раннем детском возрасте - 5-10 мг, в школьном возрасте - 7.5-15 мг в 2-3 приема или детям с массой тела до 30 кг - 0.3-1 мг/кг/сут в 3 приема; при этом большую часть дозы принимают вечером перед сном.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, неуверенность при ходьбе, нарушение походки, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, миастения, дизартрия; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко -угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, гиперестезия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Передозировка. Симптомы: сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, оглушенность, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, выраженная слабость, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД). В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Взаимное усиление действия при сочетании с психоактивными ЛС, препаратами Li+, наркотическими анальгетиками, общими анестетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными ЛС, клонидином, барбитуратами и анксиолитическим ЛС (транквилизаторами). Эффект усиливается и удлиняется циметидином, пероральными эстрогенсодержащими контрацептивами (задержка выведения и удлинение T1/2). Ингибиторы микросомального окисления удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов препарата.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность нитразепама.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию лекарственной зависимости.

Гипотензивные ЛС могут усиливать выраженность снижения АД. На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Может повышать токсичность зидовудина.

Вальпроевая кислота, вероятно, усиливает влияние нитразепама у детей, больных эпилепсией.

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.

Без особых указаний не следует применять длительно. При почечной/печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печеночными" ферментами.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или ЛС. Нитразепам обладает первичным потенциалом, вызывающим зависимость. Уже при ежедневном приеме его в течение нескольких недель возникает опасность развития физической и психической зависимости. Это чувство развивается не только при злоупотреблении нитразепамом, особенно высокими дозами, но и при применении его в обычных терапевтических дозах. Поэтому лечение продолжают проводить только по "жизненным" показаниям после тщательного взвешивания пользы терапии с риском развития привыкания к ЛС и зависимости от него.

В случае развития лекарственной зависимости резкая отмена сопровождается синдромом "отмены" (головная боль, миалгия, тревожность, напряженность, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, парестезии в конечностях; галлюцинации и эпилептические припадки). Отмену препарата следует проводить постепенно.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение нитразепамом следует прекратить. В период беременности применяют только в исключительных случаях и только по "жизненным" показаниям.

При назначении в I триместре повышается риск врожденных пороков развития. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдром "отмены" у новорожденного.

Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").

У детей раннего возраста отмечается повышенная продукция слизи и мокроты в дыхательных путях, поэтому следует принять меры по обеспечению хорошей проходимости дыхательных путей (учитывая угнетающее действие препарата).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.