Пеметрексед

Антифолат, ингибирует тимидилат-синтетазу, дигидрофолат-редуктазу, глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу, являющимися ключевыми фолат-зависимыми ферментами для синтеза тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Поступая в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, пеметрексед быстро и полно превращается в полиглутаматные формы с помощью фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы, чем исходное вещество. Полиглутамация - процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов T1/2 увеличен, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Объем распределения - 16.1 л. Связь с белками - 81% (не нарушается при выраженной ХПН). Ограниченно метаболизируется в печени. От 70 до 90% препарата выводится почками в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий плазменный клиренс - 92 мл/мин, и T1/2 - 3.5 ч у больных с нормальной функцией почек.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами Pt.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 45 мл/мин), печеночная недостаточность (гипербилирубинемия - уровень билирубина более чем в 1.5 раза выше верхней границы нормы; повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени), детский возраст (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.

В/в капельно в течение 10 мин.

Злокачественная мезотелиома плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа - 500 мг/кв. м в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин - 75 мг/кв. м в виде 2-х часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Немелкоклеточный рак легкого (монотерапия): рекомендованная доза - 500 мг/кв. м в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов 500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов более 50000/мкл вводят 75% от предыдущей дозы (оба препарата); при количестве тромбоцитов менее 50000/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% от предыдущей дозы (оба препарата). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3 ст. (за исключением повышения активности "печеночных" трансаминаз 3 ст.), введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3 ст. (за исключением повышения активности "печеночных" трансаминаз 3 ст.) или 4 ст. за исключением воспаления слизистой оболочки - 75% от предыдущей дозы (оба препарата); диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 ст. - 75% от предыдущей дозы (оба препарата); воспаление слизистой оболочки 3 или 4 ст. - 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0-1 ст. токсичности - 100% от предыдущей дозы (оба препарата); 2 ст. токсичности - 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 ст, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 ст. после двух снижений доз (за исключением повышения активности "печеночных" трансаминаз 3 ст.) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3 или 4 ст.

Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора NaCl (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа дополнительно разводят до 100 мл 0.9% раствором NaCl.

Монотерапия пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и цианокобаламина: очень часто - более 10%, часто - более 1% и менее 10%, редко - менее 1% (в скобках указана частота токсичности в % всех степеней/из них 3-4 ст. соответственно).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения (12.1-15.2%/4.2-5.4%), нейтропения (14.7-10.9%/8.2-5.3%), анемия (14.9-19.2%/3.3-4.2%); часто тромбоцитопения (7-8.3%/1.9-2.3%). Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (30.9-39.2%/2.6%), рвота (19.6-16.2%/1.5-2.1%), анорексия (18.6-21.9%/1.4-1.9%), стоматит/фарингит (14.7-15.4%/0.7-1.1%), диарея (12.8-15.2%/0.4-0.9%), повышение активности АЛТ (7.9-15.6%/1.9-7%) и ACT (6.8-13.1%/1.1-4.4%); часто - запор, боль в животе, редко - колит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь/шелушение (14.0-15.9%/0-0.2%); часто - кожный зуд, алопеция; редко - мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение содержания креатинина.

Со стороны ССС: редко - суправентрикулярная тахикардия. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34%/4.7-5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции, присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Передозировка. Симптомы (ожидаемые): угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, кожная сыпь.

Лечение: симптоматическое, в т.ч. немедленное применение лейковорина или тимидина.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся почками, могут снизить клиренс пеметрекседа.

In vitro пеметрексед минимально взаимодействует с ЛС, метаболизирующимися цитохромом P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2). Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты, в/м введением цианокобаламина, а также при введении цисплатина. Не изменяет общий клиренс Pt.

Можно применять совместно с ибупрофеном (400 мг 4 раза в день) у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин), при ХПН легкой или средней степени тяжести (КК - 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Больным с легкой и средней степенью тяжести ХПН не рекомендуется применение НПВП с коротким T1/2 в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным T1/2, необходимо прервать лечение НПВП за 5 дней (минимум) до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВП, необходим строгий контроль токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Не рекомендуется смешивать с растворами др. ЛС.

Препарат должен назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС. Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350-1000 мкг, в среднем 400 мкг) как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Назначение фолиевой кислоты и цианокобаламина снижает токсичность пеметрекседа и необходимость снижения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 ст., таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 ст.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять более1500/мкл, тромбоцитов более 100000/мкл. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т.к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно. Перед введением раствор препарата необходимо визуально оценить прозрачность раствора и его цвет. Пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, поэтому полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре 2-8 град. С или 15-25 град. С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.