Пиразинамид + Протионамид + Рифабутин + [Пиридоксин]
Субстанция
ФТГ:
Противотуберкулезное средство комбинированное
АТХ:
Комбинации противотуберкулезных препаратов, противотуберкулезные препараты, препараты, активные в отношении микобактерий, противомикробные препараты для системного применения
EphMRA:
противотуберкулезные препараты, комплект с тремя компонентами
Фармакодинамика
Противотуберкулезное комбинированное средство, хорошо проникающее в очаги туберкулёзного поражения.
Пиразинамид. Противотуберкулёзный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии, хорошо проникает в очаги туберкулёзного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.
Протионамид. Противотуберкулёзное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микобактерии (включая атипичные), на вне - и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулёза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.
Рифабутин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15 % штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.
Пиридоксин. Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.
Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.
Фармакокинетика
Пиразинамид. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10-20 %. Максимальная концентрация достигается через 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения из организма составляет 8-9 ч. Выводится почками: в неизменном виде - 3 %, в виде пиразиноевой кислоты - 33 %, в виде других метаболитов - 36 %.
Протионамид. В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 2-3 ч после приема внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулёзные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов - сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15-20 % в неизменном виде).
Рифабутин. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация достигается примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрации в спинномозговой жидкости составляет около 50 % концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53 %) и с желчью(30 %). Период полувыведения составляет 35-40 ч.
Пиридоксин. Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.
Показания
Туберкулёз (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии; у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата); хронический полирезистентный туберкулёз; в эмпирических режимах лечениях остро прогрессирующего туберкулёза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения; туберкулёз, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину. Острый гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенный колит, острый гепатит, цирроз печени, гиперурикемия, подагра, ишемическая болезнь сердца, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, беременность, период лактации, детский возраст.
С осторожностью
Сахарный диабет, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, гиперурикемия, подагра.
У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии. Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.
Беременность и лактация
Запрещено использовать в период беременности и лактации.
Способ применения и дозы
Действующие вещества в составе одной таблетки: 600 мг пиразинамида, 25 мг протионамида, 75 мг рифабутина, 15 мг пиридоксина.
Взрослым внутрь после еды по 3-4 таблетки в сутки однократно. При плохой переносимости допускается прием суточной дозы в 2-3 приема.
Побочные эффекты
Побочные эффекты определяются входящими в состав комбинации активными ингредиентами:
Пиразинамид
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.
Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.
Протионамид
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко - головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях - парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Рифабутин
Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз, желтуха.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко - эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.
Пиридоксин
Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей - симптомы "чулок" и "перчаток", редко - сыпь, зуд кожи.
Передозировка
Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, внутривенно - барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.
Взаимодействие
Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.
Протионамид. Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.
Рифабутин. Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3A и тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличение дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.
Пиридоксин ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически несовместим с витаминами тиамином и цианокобаламином. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулёзных средств, входящих в состав препарата.
Особые указания
При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и концентрацию мочевой кислоты в крови.
Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрестной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности к этионамиду.
Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.