Позаконазол

Противогрибковое средство для системного применения, производное триазола. Ингибирует фермент ланостерол 14 альфа-деметилазу (CYP51), который катализирует биосинтез эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к др. противогрибковым ЛС. Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу; С. glabrata и С. krusei, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу; С. lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), а также в отношении грибов рода Aspergillus (в т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Действует против возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.). In vitro активен в отношении следующих микроорганизмов: Candida spp. (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarroma lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophytonfloccoswn, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillmm spp., Trichophyton spp. Эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций вызванных данными микроорганизмами клинически не изучены.

Продолжительность абсорбции - 3-5 ч; абсорбция не зависит от изменения рН желудочного содержимого. Фармакокинетика линейная в дозах до 800 мг/сут, в дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Разделение приема суточной дозы (по 400 мг 2 раза в день) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. AUC при приеме с нежирной пищей (14 г жира) увеличивается в 2.6 раза, при приеме с жирной пищей (50 г жира) - в 4 раза (по сравнению с приемом натощак). При применении препарата в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, его концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет сравнима с таковой у пациентов в возрасте 18-64 лет (776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). У пациентов старше 65 лет Сmax повышается на 26%, AUC на 29% по сравнению с пациентами в возрасте18-45 лет. У лиц негроидной расы отмечено снижение AUC и Cmax на 16% по сравнению с европейской расой. Объем распределения - 1774 л, хорошо проникает в ткани. Связь с белками - более 98% (преимущественно с альбуминами). TCss при многократном применении - 7-10 дней. Основные циркулирующие метаболиты позаконазола (фармакологически неактивны): глюкуронидные конъюгаты и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Общий клиренс - 32 л/ч. T1/2 - 35 ч (20-66 ч). Выводится преимущественно через кишечник - 77% (в неизмененном виде 66%). Почечный клиренс - 14% (в неизмененном виде - менее 0.2%). Выведение метаболитов через почки и кишечник - 17% от введенной дозы. У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение Т1/2 (26.6 ч, 35.3 ч и 46.1 ч для легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пьюга соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22.1 ч).

Инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, устойчивые к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости;

инвазивный аспергиллез, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу или при их непереносимости;

зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, устойчивые к др. противогрибковым ЛС или при их непереносимости;

фузариоз, устойчивый к амфотерицину В или при его непереносимости;

хромомикоз и мицетома, устойчивые к итраконазолу или при его непереносимости;

кокцидиоидоз, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости.

Тяжелый орофарингеальный кандидоз (терапия первой линии), в т.ч. у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной неэффективностью препаратов местного действия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (при снижении иммунитета у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов).

Гиперчувствительность; одновременный прием с алкалоидами спорыньи (риск повышения концентрации алкалоидов спорыньи и развития эрготизма), субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином, хинидином - риск повышения их концентрации в крови, последующего удлинения интервала QTc и развития желудочковой тахикардии типа "пируэт"), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином, аторвастатином - риск повышения их концентрации в крови и развития рабдомиолиза); синдром мальабсорбции (для ЛФ содержащих глюкозу); период лактации.

С осторожностью. Гиперчувствительность к азольным соединениям (в анамнезе), тяжелая печеночная недостаточность, удлинение интервала QTc (врожденное или приобретенное), кардиомиопатия (особенно в сочетании с СН), синусовая брадикардия, диагностированные симптоматические аритмии, совместный прием с др. субстратами CYP3A4, беременность.

Внутрь, во время приема пищи, либо одновременно с приемом жидких пищевых добавок.

Инвазивные грибковые инфекции: по 400 мг (10 мл суспензии) 2 раза в день или по 200 мг (5 мл) 4 раза в день (при отсутствии возможности принимать препарат с едой или пищевыми добавками). Длительность терапии зависит от тяжести заболевания, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Орофарингеальный кандидоз: по 200 мг (5 мл) 1 раз в день в первый день, затем по 100 мг (2.5 мл) 1 раз в день в течение 13 дней. Орофарингеальный кандидоз устойчивый к итраконазолу и/или флуконазолу: по 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания и эффективности проводимого лечения. Увеличение дозы свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций: по 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Длительность терапии зависит от продолжительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. При остром миелоидном лейкозе или миелодиспластическом синдроме профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 500/мкл.

Перед применением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Частота: часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000). Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головокружение, сонливость, головная боль (6%); нечасто - судороги, нейропатия, гипестезия, тремор; редко - обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия, психоз, депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота (6%), боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, повреждение гепатоцитов; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (порхающий тремор).

Со стороны органов кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, неуточненные кровотечения.

Аллергические реакции: редко - синдром Стивенса-Джонсона, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - нарушение электролитного баланса, анорексия; нечасто - гипергликемия; редко - почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрительного восприятия; редко - диплопия, скотома, нарушение слуха.

Со стороны ССС: нечасто - удлинение интервала QTc/QT, отклонения на ЭКГ, сердцебиение, повышение/снижение АД; редко - желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, СН, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания.

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто - сыпь; нечасто -алопеция; редко - везикулезная сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - почечная недостаточность, в т.ч. острая, дисменорея; редко - интерстициальный нефрит. Лабораторные показатели: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - изменение сывороточных концентраций др. ЛС (1%), гиперкреатининемия; редко - снижение концентрации гонадотропинов.

Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление; нечасто - отеки, слабость, боли в спине, озноб, недомогание; редко - надпочечниковая недостаточность, отек языка, отек лица, боль в молочных железах.

Передозировка. Не выводится при помощи гемодиализа.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования и является субстратом для р-гликопротеина (in vitro), поэтому ингибиторы (верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (рифампицин, рифабутин; антиконвульсанты - фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон; циметидин и др.) этого пути метаболизма могут повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме. Эфавиренз (по 400 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно.

Рифабутин (по 300 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 57% и 51% соответственно. При совместном применении позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (рифампицина) необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента.

Фенитоин (по 200 мг 1 раз в день) снижает Сmax и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. При совместном применении позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (карбамазепина, фенобарбитала, примидона) необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин по 400 мг 2 раза в день) или ингибиторы протонной помпы снижают Сmax и AUC позаконазола на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции препарата на фоне снижения кислотности желудочного сока. При совместном применении позаконазола и циметидина необходимо оценивать пользу и риск для данного пациента.

Позаконазол (200 мг 1 раз в день), являясь ингибитором CYP3A4, повышает AUC в/в мидазолама (субстрата CYP3A4) на 83%. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет более выражено, чем при в/в введении субстратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в или перорально, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4.

Позаконазол повышает концентрацию в крови алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) - риск нейротоксического действия. Следует избегать их совместного применения, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения рекомендуется корректировать дозу алкалоидов барвинка.

Позаконазол повышает Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать их совместного применения, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости их совместного применения рекомендуется контролировать формулу крови и появление побочных эффектов рифабутина (увеита).

Позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что может повышает риск развития серьезных побочных эффектов, включая нефротоксические реакции или фатальную лейкоэнцефалопатию (1 случай). Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови до, во время и по окончании лечения позаконазолом, изменяя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/ кг) на 121% и 358% соответственно. При их совместном назначении доза такролимуса должна быть снижена (до 1/3 дозы). Во время и по окончании их совместного применения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости корректировать его дозу.

Позаконазол (по 400 мг 2 раза в день в течение 16 дней) повышает Сmax и AUC сиролимуса (по 2 мг 1 раз в день) в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно. При их совместном применении доза сиролимуса должна быть уменьшена (на 1/10 от рекомендуемой). Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови до, во время и по окончании лечения позаконазолом. При необходимости корректировать дозу сиролимуса. Позаконазол повышает содержание ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (антиретровирусных ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP3A4). При их совместном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Позаконазол повышает содержание ингибиторов ВИЧ-протеазы в крови. Применение позаконазола (по 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с атазанавиром (по 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней) повышает Сmax и AUC атазанавира в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. При добавлении к данной комбинации ритонавира (100 мг ритонавира 1 раз в день в течение 7 дней) Сmax и AUC атазанавира повышаются в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления возможных токсических реакций. Применение позаконазола (по 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с мидазоламом (0.4 мг в/в 1 раз в день) повышает Сmax и AUC мидазолама в 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно.

Применение позаконазола (по 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) совместно с мидазоламом (0.4 мг в/в 1 раз в день) повышает Сmax и AUC мидазолама в 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно.

Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно.

Применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама с 3-4 ч до 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении и др. бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

При совместном применении позаконазола с БМКК (дилтиаземом, верапамилом, нифедипином, нисолдипином) необходимо контролировать побочные и токсические реакции, связанные с действием БМКК и, при необходимости, корректировать их дозу.

При совместном применении позаконазола с дигоксином может повышаться концентрация дигоксина, которую необходимо контролировать во время и по окончании сочетанной терапии.

При совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы крови у больных сахарным диабетом, одновременно получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

В комбинациях позаконазола с каспофунгином или амфотерицином in vitro и in vivo антагонизма выявлено не было, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

Потенциальный риск позаконазола для человека неизвестен, в исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применять эффективную контрацепцию.

Отмечены редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромбоцитопенической пурпуры у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания позаконазолом получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью при назначении позаконазола необходимо клиническое наблюдение, включая лабораторный контроль функции печени.

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание K+, Mg2+, Ca2+, и при необходимости, производить его коррекцию до и во время терапии позаконазолом.

Пациентов с выраженным нарушением функции ЖКТ (рвота, диарея) следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Устойчивость - прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после лечения при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при др. формах инвазивного кандидоза - в течение 7 дней.