Правастатин

Гиполипидемическое средство. Обратимо блокирует ГМГ-КоА-редуктазу, подавляет синтез холестерина на стадии мевалоновой кислоты и умеренно снижает его внутриклеточную концентрацию. Компенсаторно увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, повышает катаболизм, осуществляемый через рецепторы, увеличивает выведение ЛПНП, находящихся в кровеносном русле. Угнетает синтез в печени ЛПОНП, которые являются предшественниками ЛПНП; незначительно увеличивает концентрацию в плазме ЛПВП, обладаюших антиатерогенными свойствами, снижает общий холестерин и ТГ. Обладает тканевой селективностью: его подавляющая активность наиболее выражена в тех тканях, где синтез холестерина осуществляется с максимальной скоростью, в частности, в печени, подвздошной кишке. В отличие от др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, меньше влияет на синтез холестерина в др. тканях. Не обладает мутагенным эффектом, не влияет на фертильность. Максимальный терапевтический эффект проявляется в течение 4 нед от начала лечения.

Абсорбция - быстрая (30-54% от введенной дозы), биодоступность - 15-20% (имеет эффект "первого прохождения" через печень). Прием за 1 ч до или вместе с пищей снижает системную биодоступность и специфическую активность. Концентрация в плазме прямо пропорциональна введенной дозе. TCmax в плазме - 1-1.5 ч. Связь с белками плазмы - 50%. Проникает в грудное молоко в незначительных количествах. Метаболизируется несколькими путями: изомеризация до 6-эпиправастатина и 3-гидроксиизомера, ферментативное гидроксилиро-вание кольца и последующее окисление до кетона, окисление эфирного или карбоксильного концов цепи, конъюгация. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Основные продукты метаболизма - 3-гидроксиизомеры - обладают специфической активностью, которая составляет от 1/14 до 1/10 от первоначальной. T1/2 - 1.3-2.7 ч. Выводится почками - 20-47%, через кишечник - 53-70%. В связи с наличием 2 путей выведения возможно компенсаторное усиление выведения по одному из них при нарушении другого, а также развитие кумуляции правастатина и его метаболитов при почечной и/или печеночной недостаточности.

Первичная гиперхолестеринемия (за исключением семейной гомозиготной) типы IIa, IIb и смешанный (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза),

гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией;

ИБС (снижение риска инфаркта миокарда, необходимости операций по реваскуляризации миокарда, смертности при асимптоматической ИБС).

Гиперчувствительность, острые заболевания или обострения хронических заболеваний печени, печеночная недостаточность; стойкое изменение функциональных проб печени неясной этиологии; беременность, период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью. Алкоголизм, заболевания печении в анамнезе; состояния с высоким риском вторичной почечной недостаточности и рабдомиолиза - тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции, миопатия, неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, травма, трансплантация органов, сопутствующая иммунодепрессивная терапия, ХПН.

Категория действия на плод. X

Внутрь, независимо от приема пищи, под контролем липидного профиля в начальной дозе - 10-20 мг однократно, перед сном; при необходимости (при значительном повышении концентрации холестерина в плазме более 300 мг/дл) дозу увеличивают через интервалы не менее 4 нед до 40 мг.

При печеночной или почечной недостаточности, а также пожилым пациентам начальная доза не должна превышать 10 мг. Для пожилых пациентов эффективной обычно является доза 20 мг/сут.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, дисфункция черепномозговых нервов (нарушение вкуса, непроизвольные движения глаз, парез лицевого нерва), периферическая полиневропатия, тремор, тревожность, бессонница, депрессия, амнезия, парестезии.

Со стороны органов чувств: прогрессирование катаракты, офтальмоплегия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, гастралгия, диарея или запоры, метеоризм, гепатит (в т.ч. хронический активный и холестатический), жировая инфильтрация печени, цирроз или некроз печени, гепатома, повышение активности "печеночных" трансаминаз (в 2-3 раза по сравнению с нормой) и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия (в 3 раза по отношению к верхней границе нормы), потенциально возможен острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо и потенции. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, волчаночноподобный синдром, анафилактический шок, ангионевротический отек, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны кожных покровов: алопеция, депигментация кожи, фотосенсибилизация, сухость кожи и слизистых оболочек.

Лабораторные показатели: повышение активности КФК, миоглобинурия. Прочие: гинекомастия, сердцебиение, нарушение дыхания, гинекомастия, почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза).

Передозировка. Лечение: симптоматическое, следует вызвать рвоту, промыть желудок, назначение активированного угля, необходим контроль функции печени и активности КФК; специфического антидота не существует.

Увеличивает эффект непрямых антикоагулянтов и риск возникновения кровотечения (не оказывает существенного влияния на протромбиновое время).

При одновременном назначении с АСК, антацидами, циметидином, гемфиброзилом, никотиновой кислотой и пробуколом биодоступность этих ЛС не изменяется.

Совместим с диуретиками, гипотензивными ЛС, препаратами дигиталиса, ингибиторами АПФ, БМКК, бета-адреноблокаторами, нитратами. Фибраты, циклослорин, эритромицин, никотиновая кислота, гемфиброзил, противогрибковые ЛС группы азолов увеличивают риск развития миопатии, рабдомиолиза и острой почечной недостаточности. Анионообменные смолы (колестирамин, колестипол) уменьшают AUC на 40-50% (правастатин следует назначать за 1 ч до или через 2-4 ч после приема указанных ЛС).

Перед началом и во время лечения необходимо соблюдать диету, способствующую снижению концентрации холестерина в плазме.

Перед назначением необходимо исключить вторичные гиперхолестеринемии, в частности, при плохо компенсированном сахарном диабете, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии. В период лечения необходимо контролировать активность "печеночных" трансаминаз. Активность трансаминаз определяют до начала лечения, каждые 8 нед в течение первого года терапии, далее - не реже 1 раза в полгода. В случаях, когда наблюдается стабильное превышение активности "печеночных" трансаминаз по отношению к верхней границе нормы в 3 раза и более, лечение следует прекратить.

При возникновении в период лечения миалгии, слабости мышц и/или значительного увеличения КФК следует учитывать возможность развития миопатии. В таких случаях препарат отменяют.

У больных, получающих иммунодепрессивные ЛС (циклоспорин), обязателен контроль КФК и симптомов рабдомиолиза.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующей дозы, дозу не удваивать. Эксперименты на крысах и кроликах не выявили наличие тератогенного эффекта у правастатина. В связи с тем что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и др. продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, правастатин потенциально может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным женщинам (женщины репродуктивного возраста должны тщательно соблюдать меры по контрацепции). При применении матерями в I триместре беременности ловастатина (др. ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахеоэзофагеальным свищом, атрезией ануса. Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной потенциальной опасности для плода. Грудное вскармливание во время лечения необходимо прекратить. Хорошо контролируемые исследования в отношении применения у детей отсутствуют.

В экпериментах на животных выявлено канцерогенное влияние перпарата (на фоне его применения установлена взаимосвязь с возникновением гепатоцеллюлярной карциномы и злокачественной лимфомы).