Ранолазин
Субстанция
ФТГ:
Антиангинальное средство
АТХ:
Ranolazine, прочие препараты для лечения заболеваний сердца, другие препараты для лечения заболеваний сердца, препараты для лечения заболеваний сердца, сердечно-сосудистая система
EphMRA:
прочие сердечные препараты
Фармакодинамика
Антиангинальное средство, ингибитор позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенок желудочков.
При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза в сутки. Значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.
У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации активного вещества в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования скорости калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.
У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт": ≥8 сокращений на 1 эпизод.
У пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение частоты сердечных сокращений (< 2 ударов в минуту) и снижение систолического артериального давления (< 3 мм рт.ст.).
Фармакокинетика
После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 разав сутки стационарная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев максимальная стационарная концентрация составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема по 500 мг 2 раза в сутки. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Связывание с белками плазмы составляет около 62%, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно - с альбумином. Средний стационарный объем распределения составляет около 180 л.
Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составила 25%.
В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.
Показания
Стабильная стенокардия.
Противопоказания
Почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); одновременное применение с антиаритмическим
и средствами класса I A (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона, с соталолом; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены); беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к ранолазину.
С осторожностью
При печеночной недостаточности легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью); почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин); у пациентов в возрасте старше 75 лет; у пациентов с массой тела менее 60 кг; при хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA); синдроме врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированно
м приобретенном удлинении интервала QT; недостаточности изофермента CYP2D6; одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременно с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).
Беременность и лактация
Рекомендации по FDA - категория C. Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Способ применения и дозы
Принимают внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.
Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: прилив крови к лицу, выраженное снижение артериального давления; похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: запоры, тошнота, рвота; боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль; заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.
Со стороны психики: тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; дезориентация.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, зрительные расстройства.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, шум в ушах; снижение слуха.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовые кровотечения; ощущение сдавления в горле.
Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; холодный пот, кожная сыпь.
Аллергические реакции: аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, хроматурия; острая почечная недостаточность.
Со стороны половой системы: эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; повышение активности печеночных ферментов.
Общие реакции: астения; усталость, периферические отеки.
Передозировка
Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.
Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин. после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.
Взаимодействие
Ранолазин взаимодействует с ТЕРАЛИДЖЕН
антигистаминные препараты для системного применения
Амитриптилин. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и амитриптилина - трициклического антидепрессанта, удлиняющего интервал QT - может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих амитриптилин.
Астемизол. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и астемизола - антигистаминного ЛС, удлиняющего интервал QT - может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих астемизол.
Бупропион. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с субстратом изофермента CYP2B6 - бупропионом, рекомендуется соблюдать осторожность.
Верапамил. Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с ингибитором Р-гликопротеина верапамилом. Пациентам, получающим лечение верапамилом - ингибитором Р-гликопротеина, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Вориконазол. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 вориконазола противопоказано.
Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии с использованием ранолазина.
Дизопирамид. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и противоаритмического средства дизопирамида, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих дизопирамид.
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки) - ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение средних Css ранолазина в 1,5-2,4 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с дилтиаземом. Пациентам, получающим лечение дилтиаземом, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Доксепин. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и трициклического антидепрессанта доксепина, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих доксепин.
Имипрамин. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и имипрамина - трициклического антидепрессанта, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих имипрамин.
Итраконазол. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и итраконазола - сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Карбамазепин. Одновременное применение ранолазина с карбамазепином - индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим карбамазепин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с карбамазепином.
Кетоконазол. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3-3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и кетоконазола - сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Кларитромицин. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и кларитромицина - сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Ловастатин. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации ловастатина - чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы.
Метопролол. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола - субстрата изофермента CYP2D6, вследствие чего может потребоваться снижение дозы этого ЛС.
Позаконазол. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 позаконазола противопоказано.
Прокаинамид. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и прокаинамида - противоаритмического средства, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих лечение прокаинамидом.
Пропафенон. Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие пропафенона - субстрата изофермента CYP2D6, вследствие чего может потребоваться снижение дозы этого ЛС.
Рифампицин. Одновременное применение ранолазина с рифампицином - индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим рифампицин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с рифампицином.
Симвастатин. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации симвастатина - чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона, симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА редуктазы в 1,4-1,6 раза. Применение симвастатина в высоких дозах ассоциировано с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут.
Сиролимус. При одновременном применении сиролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации сиролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Соталол. Одновременное применение ранолазина с соталолом противопоказано.
Такролимус. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации такролимуса - субстрата изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Терфенадин. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и терфенадина - антигистаминного ЛС, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих терфенадин.
Фенитоин, фенобарбитал. Одновременное применение ранолазина с фенобарбиталом или фенитоином - индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим данные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении.
Флуконазол. Пациентам, получающим флуконазол - ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с флуконазолом.
Хинидин. Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и хинидина - противоаритмического средства, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Одновременное применение ранолазина с хинидином - антиаритмическим средством класса IА, противопоказано.
Циклоспорин. Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации циклоспорина - субстрата изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы.
Циклофосфамид. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с циклофосфамидом - субстратом изофермента CYP2B6, рекомендуется соблюдать осторожность.
Эверолимус. При одновременном применении эверолимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации эверолимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Эритромицин. Пациентам, получающим эритромицин - ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с эритромицином.
Эфавиренз. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с эфавирензом - субстратом изофермента CYP2B6, рекомендуется соблюдать осторожность.
Особые указания
Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг следует проводить с осторожностью, так как случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочный эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.