Рибавирин

Противовирусное средство. Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат - сильный конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилил-трансферазы информационной РНК, последнее проявляется торможением процесса покрытия информационной РНК-оболочкой. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозин трифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка.

Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы. При лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом снижает тяжесть течения болезни, уменьшает продолжительность симптомов (лихорадки, олигурии, боли в поясничной области, животе, головной боли), улучшает лабораторные показатели функции почек (снижает степень снижения креатинина и мочевины крови), снижает риск развития геморагических осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики. Выявлена активность рибавирина против вируса гепатита С. Хотя механизм действия полностью неясен, предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергетического действия рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b против вируса гепатита С обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

При приеме внутрь абсорбция - высокая; биодоступность - 45-65% (имеет эффект первого прохождения через печень и линейную зависимость от дозы в диапазоне от 200 до 1200 мг), TCmax при приеме внутрь - 1-1.5 ч. При в/в введении Cmax достигается к концу инфузии и составляет 43 и 72 мкмоль/л для доз 600 и 1200 мг, соответственно. Связывается с белками плазмы в незначительных количествах. Средняя величина Cmax к концу 1 нед при приеме внутрь 0.2 и 0.4 г каждые 8 ч - 5 и 11 мкмоль/л соответственно; при приеме внутрь 600 мг 2 раза в день Ass достигалась к концу 4 нед и составляла 2200 нг/мл. Объем распределения - 647-802 до 5000 л. Распределяется в плазме, секретах дыхательных путей и эритроцитах. Период полураспределения при в/в введении - 0.2 ч. Большое количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения. Значительная концентрация (после длительного применения) может быть обнаружена в СМЖ (67% от таковой в плазме). Метаболизируется путем обратимого фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов; метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца. T1/2 при приеме внутрь однократной дозы: начальный - 0.5-2 ч из плазмы и до 40 дней из эритроцитов; конечный - 27-36 ч; при достижении стабильной концентрации - 151 ч. При в/в введении T1/2 - 0.5-2 ч. При приеме внутрь выводится почками: 7% в неизмененном виде в течение 24 ч; 10% в неизмененном виде в течение 48 ч; при в/в введении 19 и 24%, соответственно. Для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. C фекалиями выводится 10%. Не выводится при гемодиализе. У больных с почечной недостаточностью AUC и Cmax рибавирина увеличиваются, что обусловленно снижением истинного клиренса; у больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина существенно меняется (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Перорально (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b): хронический гепатит С (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, ХСН IIб-III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (КК - менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, тяжелая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет). С осторожностью. Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); ХОБЛ, тромбоэмболия легочной артерии, ХСН, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), сопутствующая ВИЧ-инфекция (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии - риск развития молочного ацидоза), пожилой возраст.

Капсулы, таблетки - внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b - п/к, по 3 млн.МЕ 3 раза/нед или пэгинтерферон альфа-2b - п/к, 1.5 мкг/кг 1 раз/нед. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина - 1 г/ сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина - 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером); 65-85 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); более 85 кг (0.6 г утром и 0.6 г вечером). Длительность лечения - 24-48 нед; при этом для ранее не лечившихся больных - не менее 24 нед, у больных с вирусом генотипа 1-48 нед.

У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию). Концентрат для приготовления раствора для инфузии - в/в, капельно, в течение 10-15 мин, предварительно растворив в стерильной воде для инъекций, или в 5% растворе декстрозы или 0.9% растворе NaCl. Начальная нагрузочная доза - 33 мг/кг, затем через каждые 6 ч - по 16 мг/кг в течение 4 дней (всего 16 доз), затем через каждые 8 ч - по 8 мг/кг в течение 3 дней (всего 9 доз). При необходимости лечение продолжают в зависимости от состояния больного, но не более 14 дней.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны ССС: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит. Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение препарата: головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Передозировка. Не выявлена (одномоментное введение внутрь в дозе 10 г и п/к в дозе 39 млн МЕ не выявил появление симптомов, связанных с передозировкой).

ЛС, содержащие ионы Mg2+ и Al3+, а также симетикон снижают биодоступность (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).

При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b - синергизм действия.

Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома P450.

Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на ИВЛ, должны только медицинские работники, знакомые с данным способом введения (с использованием специального аппарата).

Доза такая же, как для остальных детей. В исследовании на животных в дозах значительно более низких чем рекомендуемые, установлен эмбриотоксический и тератогенный эффекты препарата. Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные ЛС. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальную тератогенность.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, концентрации креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед и далее регулярно. В процессе лечения рибавирина максимальное снижение Hb в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед от начала лечения. При снижении Hb ниже 11 г/дл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении Hb ниже 100 мг/мл дозу сократить до 50% от исходной.

При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы, а также при падении Hb ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Данных о проникновении препарата в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии. Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.