Руксолитиниб
Субстанция
ФТГ:
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:
Ruxolitinib, ингибиторы протеинкиназы, другие противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
ингибиторы протеинкиназы
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK1 и JAK2, которые способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки ( STATs ) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.
Фармакокинетика
В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения максимальной концентрации приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95 % или более. Средняя максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг.
В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro (в основном, с альбумином) составила приблизительно 97 %. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60 % руксолитиниба в неизмененном виде. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18 % складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74 %) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22 % выводилось через кишечник. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.
Показания
Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.
Противопоказания
- Беременность.
- Период лактации (грудного вскармливания).
- Возраст младше 18 лет.
- Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и глюкозо-галактазной мальабсорбцией, одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Беременность и лактация
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Рекомендации по FDA - категория X.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая начальная доза препарата руксолитиниб составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×109/л, и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов > 200×109/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×109/л составляет 5 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием дозы, которое проводят с осторожностью.
Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес, туберкулез.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, в том числе 3 степени тяжести (> 80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1-2 степени тяжести), нейтропения (1-2 степени тяжести), кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру; часто - анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения 4 степени тяжести (< 25×109/л) и 3 степени тяжести (50-25×109/л), нейтропения 4 степени тяжести (< 0,5×109/л) и 3 степени тяжести (< 1-0,5×109/л).
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3-4 степени); часто - повышение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.
Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1-2 степени); часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).
Передозировка
Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.
Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Антидот к руксолитинибу неизвестен.
Взаимодействие
Руксолитиниб взаимодействует с КЕТОКОНАЗОЛ-АЛЬТФАРМ
кетоконазол
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC препарата на 91 % и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6 ч.
В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50 %.
За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.
Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27 %.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.
Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.
Особые указания
Уменьшение количества форменных элементов крови
Лечение руксолитинибом может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения руксолитинибом необходимо провести общий анализ крови.
Тромбоцитопения
У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (< 200×109/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50х109/л в течение 14 дней. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.
При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитинибом. Примерно у 50 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших руксолитиниб, и у 37 % пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитарной массы.
У пациентов, получавших руксолитиниб, показатель гемоглобина достигал максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем показатель гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на уровне на 10 г/л ниже исходного (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали ли они гемотрансфузии во время терапии.
Нейтропения
Нейтропения 3 и 4 стадии развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 0,5х109/л), в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема руксолитиниба.
Кровотечения
Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6 % пациентов, получавших руксолитиниб. 65,3 % всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3 % пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7 %. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1 % пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5 % пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3 % пациентов, получавших руксолитиниб.
Инфекции
Перед назначением руксолитиниба следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших руксолитиниб, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Терапия руксолитинибом не должна начинаться до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими руксолитиниб на предмет развития симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.
Опоясывающий герпес (Herpes Zoster)
Перед назначением руксолитиниба врач должен обучить пациентов своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Врач должен настороженно относиться к нейропсихиатрическим симптомам, позволяющим предположить развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
Синдром отмены
После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.
Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами
Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.