Сунитиниб

Ингибирует рецепторы различных тирозинкиназ (более 80), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Мощный ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (альфа и бета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (1, 2 и 3), рецептора фактора стволовых клеток, рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3, рецептора колониестимулирующего фактора 1R и рецептора нейротрофического глиального фактора.

Хорошо всасывается при приеме внутрь. TCmax - 6-12 ч. Объем распределения 2230 л. Метаболизируется при участии CYP3A4, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC. Css сунитиниба и его активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. Связь сунитиниба и его метаболита с белками плазмы - 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. T1/2 сунитиниба и его активного метаболита - 40-60 и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Общий клиренс при приеме внутрь - 34-62 л/ч. Выводится с калом (61%), с мочой (16% - в виде неизмененного препарата и метаболитов).

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью. Удлинение интервала QT в анамнезе, одновременный прием антиаритмических ЛС или мощных ингибиторов CYP3A4 (могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме), аритмия, брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная/печеночная недостаточность.

Внутрь, обычно по 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Суточная доза - 25-87.5 мг. Полный цикл терапии - 6 нед.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Необходимо принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

Легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%), повышение АД (0.4%).

Венозная тромбоэмболия у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком (легочная эмболия (4 ст.) и тромбоз глубоких вен (3 ст.)) - 2%, у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями - 3%. В 20% случаях: усталость, диарея, тошнота, стоматит, диспепсия (в т.ч. рвота), изменение окраски кожи, нарушение вкуса, анорексия. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто и часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диспепсия, гастралгия; очень часто или часто - анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастро-эзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечная перфорация. Со стороны кожных покровов: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто - изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны ССС: очень часто - повышение АД; часто - снижение фракции выброса ЛЖ, венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - ХСН, в т.ч. застойная, нарушение функции ЛЖ, редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание желудочков по типу "пируэт".

Со стороны мочевыделителыной системы: часто - изменение окраски мочи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто или часто - носовое кровотечение; часто - одышка, боль в гортани, глотке.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня ТТГ.

Прочие: очень часто - астения; очень часто или часто - повышение активности липазы; часто - слезотечение, снижение массы тела, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение КФК и амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром.

У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Передозировка. Лечение: симптоматическое, индукция рвоты, промывание желудка, специфического антидота нет.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) повышает Cmax и AUC сунитиниба и его активного метаболита на 49% и 51% соответственно. Др. ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин или грейпфрутовый сок) повышают концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с ингибиторами CYP3A4 или выбирать препарат с минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP3A4.

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает Cmax и AUC на 23% и 46% соответственно. Др. индукторы CYP3A4 (в т.ч. дексаметазон, фенитоин, карбмазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) могут снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с индукторами CYP3A4 или выбирать альтернативный препарат с минимальной индуцирующей активностью в отношении CYP3A4.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми ЛС. В начале каждого цикла терапии следует проводить полный анализ гематологических показателей, т.к. возможно кровотечение из опухоли. Во время терапии пациентов следует периодически наблюдать с целью выявления симптомов ХСН; фракцию выброса ЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии и периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями фракции выброса ЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT, поэтому до начала терапии и в процессе лечения рекомендуется ЭКГ-контроль. Во время лечения необходим контроль АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии. Терапию возобновляют, как только удается нормализовать АД.

У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Во время лечения может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого), также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Во время лечения необходимо контролировать активность липазы и амилазы в сыворотке крови.

Пациентам с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (внутричерепная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту), необходим контроль, включая АД. В случае появления судорог или симптомов обратимой задней лейкоэнцефалопатии на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после его прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.