Тестостерон

Основной андроген. Физиологические эффекты обусловлены сочетанным действием самого тестостерона и его метаболитов с андрогенной (дигидротестостерон) и эстрогенной (эстрадиол) активностью. В органах-мишенях (предстательная железа, семенные пузырьки, кожа и другие) восстанавливается 5a-редуктазой до 5a-дигидротестостерона, который специфически взаимодействует с рецепторами андрогенов на поверхности клеток и проникает в ядро. В некоторых тканях (в том числе в гипоталамусе) превращается в эстрадиол. Основные эффекты тестостерона: андрогенный (рост и развитие половых органов, стимуляция их деятельности, проявление вторичных половых признаков, обеспечение эректильной функции), анаболический (поддержание мышечной массы и регуляция массы жировой ткани, стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах; поддержание плотности костной ткани), антигонадотропный (подавление секреции гонадотропинов), репродуктивный (поддержание сперматогенеза), психофизиологический (обеспечение полового влечения, формирование стереотипа полового поведения, настроения, психостимулирующее действие), гемопоэтический (стимуляция выработки эритропоэтина в почках, эритропоэза в красном костном мозге).

У мужчин с гипогонадизмом андрогенная терапия приводит к клинически значимому увеличению концентрации в плазме тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона, снижению содержания глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, а у мужчин с первичным (гипергонадотропным) гипогонадизмом нормализует концентрацию гонадотропина. Улучшается половая функция, повышается либидо, снижается масса жировой ткани, увеличивается нежировая масса тела, возрастает минеральная плотность костной ткани, улучшается психофизиологическое состояние.

Абсорбция тестостерона со слизистых оболочек и кожи высокая и зависит от лекарственной формы. Применяется в виде тестостерона ундеканоата (внутрь, внутримышечно) и активного тестостерона (накожно).

Около 98% циркулирующего тестостерона связывается с ГСПС и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон. 6% активного вещества после прохождения кишечно-печеночной циркуляции обнаруживается в фекалиях.

Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем β-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.

Особенности фармакокинетики при различных путях введения

После приема внутрь значительная часть тестостерона (в виде эфира ундеканоата) всасывается в тонкой кишке и поступает в лимфатическую систему, тем самым частично минуя первичное прохождение через печень. Из лимфатической системы тестостерона ундеканоат поступает в плазму. В плазме и тканях в результате гидролиза высвобождаются натуральные мужские половые гормоны тестостерон и дигидротестостерон.

Однократный прием 80-160 мг тестостерона ундеканоата приводит к клинически значимому увеличению общей плазменной концентрации тестостерона, максимальная концентрация составляет приблизительно 40 нмоль/л и достигается через 4-5 ч после приема. Повышенная концентрация тестостерона сохраняется не менее 8 ч. Период полувыведения - от 10 до 100 мин.

После внутримышечного введения тестостерона ундеканоат постепенно высвобождается из депо-формы (масляного раствора) и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Уже на следующий день отмечается повышение сывороточной концентрации тестостерона.

По данным двух исследований, у мужчин с гипогонадизмом после однократной внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата средние значения максимальной концентрации тестостерона, составляющие 45 и 24 нмоль/л, определяются через 7 и 14 дней соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона снижаются с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 53 дня.

После повторных внутрмышечных инъекциях 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам с гипогонадизмом с интервалом между инъекциями 10 недель равновесная концентрация достигалась между 3-й и 5-й инъекциями. Средние значения максимальной и минимальной концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 42 и 17 нмоль/л соответственно. Постмаксимальные уровни тестостерона в сыворотке снижались с периодом полувыведения, составляющим примерно 90 дней, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.

При накожном нанесении степень абсорбции тестостерона составляет от 9 до 14% от нанесенной дозы. После всасывания через кожу тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24-часового цикла. Суточные колебания концентраций тестостерона имеют такую же амплитуду, как и циркадианные изменения содержания эндогенного тестостерона. Наружное применение тестостерона позволяет избежать пиков распределения в крови, возникающих при инъекционном способе его введения. В противоположность пероральной терапии андрогенами, наружное применение тестостерона не вызывает повышения концентраций стероидов в печени выше физиологических норм.

Применение 50 мг тестостерона наружно вызывает среднее увеличение его концентрации в плазме приблизительно на 2,5 нг/мл (8,7 нмоль/л). После прекращения лечения концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 ч после последнего использования. Концентрация возвращается к исходному уровню примерно через 72-96 ч после нанесения последней дозы. Основными активными метаболитами тестостерона при накожном его нанесении являются дигидротестостерон и эстрадиол.

Гормонозаместительная терапия при нарушениях, связанных с дефицитом тестостерона: посткастрационный синдром, евнухоидизм, гипопитуитаризм, эндокринная импотенция, некоторые формы бесплодия, связанные с нарушением сперматогенеза, климактерические симптомы у мужчин (снижение либидо и физической активности, ухудшение общего самочувствия), маскулинизация у транссексуалов.

Терапия тестостероном показана мужчинам при остеопорозе, вызванном дефицитом андрогенов.

Гиперчувствительность, верифицированная или подозреваемая карцинома предстательной железы или грудной железы, гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям, опухоли печени (в настоящее время или в анамнезе), беременность и лактация.

Латентная или выраженная сердечная недостаточность, нарушение функции почек, артериальная гипертензия, синдром апноэ, эпилепсия, мигрень (в настоящее время или в анамнезе); доброкачественная гипертрофия предстательной железы.

Применять с осторожностью у мальчиков в препубертатном периоде (риск преждевременного закрытия эпифизов и ускоренного полового созревания).

Противопоказан при беременности (возможна маскулинизация плода) и в период лактации.

Категория действия на плод по FDA - Х.

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от пути введения и клинического эффекта.

Внутрь

Как правило, начальная доза для взрослых составляет 120-160 мг в сутки в течение 2-3 недель, поддерживающая доза - 40-120 мг в сутки. Для улучшения всасывания принимать следует во время еды.

Внутримышечно

1000 мг тестостерона ундеканоата 1 раз в 10-14 недель. Такая частота инъекций обеспечивает поддержание достаточного уровня тестостерона, его кумуляции не происходит. Перед началом лечения рекомендуется определить содержание тестостерона в сыворотке. В конце интервала между инъекциями также следует оценить уровень тестостерона. Если он ниже нормальных показателей, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения данного интервала.

Наружно

Рекомендованную дозу тестостерона (50 мг) в виде геля наносят на кожу плеч, предплечий и/или живота 1 раз в день примерно в одно и то же время (предпочтительно утром). Индивидуальная дневная доза может корректироваться в зависимости от клинических и лабораторных показателей, но не должна превышать 100 мг тестостерона в день. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато - по 25 мг тестостерона в день.

У мальчиков в препубертатном периоде: преждевременное половое созревание; преждевременное закрытие зон роста костей; повышенная частота эрекций и увеличение размеров полового члена.

У мужчин: приапизм; повышенное половое возбуждение; олигоспермия; снижение объема эякулята.

У всех пациентов: задержка натрия и воды, полицитемия.

Общие побочные реакции, связанные с терапией андрогенами

При наличии новообразований доброкачественных, злокачественных и неопределенных (включая кисты и полипы) - рак простаты (прогрессирование субклинического течения рака простаты).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: полицитемия.

Со стороны метаболизма: задержка жидкости.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Психические нарушения: депрессии, нервозность, нарушения настроения, увеличение или уменьшение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны ЖКТ, печени и желчевыводящих путей: тошнота, диарея, боли или дискомфорт в области живота, нарушения функции печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в ногах, миалгия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, акне, при наружном применении - кожные реакции в месте нанесения: (раздражение, эритема).

Со стороны половой системы и молочных желез: гинекомастия, олигоспермия, приапизм, увеличение размера простаты.

Лабораторные показатели: отклонения от нормы показателей функции печени, изменение липидного профиля (уменьшение содержания ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов в плазме крови), увеличение концентрации специфического антигена простаты.

При приеме внутрь: симптомы: - нарушения со стороны ЖКТ: лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия.

При внутримышечном введении: лечение - приостановка терапии или снижения дозы.

При наружном применении случаев передозировки не зафиксировано.

Индукторы микросомальных ферментов печени могут снизить, а ингибиторы этих ферментов - повысить концентрацию тестостерона. Может потребоваться корректировка его дозы при совместном применении с такими препаратами.

Андрогены могут увеличить толерантность к глюкозе и уменьшить необходимость в инсулине или других гипогликемических средствах у пациентов с сахарным диабетом. Такие пациенты должны проходить специальное обследование до лечения андрогенами, периодически во время лечения и по его окончании.

Андрогены могут усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда. Следует проводить постоянный мониторинг протромбинового времени, при необходимости - снижать дозу антикоагулянтов.

Применение тестостерона одновременно с АКТГ или ГКС может усиливать образование отеков, особенно у пациентов с заболеваниями печени или сердечно-сосудистой системы, а также у пациентов, предрасположенных к отекам.

Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, в результате снижается содержание общего Т₄ в сыворотке и повышается связывание Т₃ и Т₄. При этом уровни свободных гормонов щитовидной железы остаются неизменными, а клинические проявления нарушения ее функции отсутствуют.

При назначении тестостерон внутрь или внутримышечно пациентам необходимо проводить регулярное ректальное исследование простаты (для исключения доброкачественной гиперплазии, бессимптомного рака предстательной железы, карциномы простаты), а также определять гематокрит и уровень гемоглобина (для исключения полицитемии). У мальчиков в препубертатном периоде следует мониторировать рост тела и половое развитие (из-за риска преждевременного закрытия эпифизов длинных трубчатых костей и ускоренного полового созревания).

У пациентов с гипогонадизмом, получающих лечение тестостероном, особенно у страдающих ожирением и хроническими респираторными заболеваниями, повышается риск развития апноэ во сне.

Следует осуществлять мониторинг некоторых категорий пациентов (особенно пожилого возраста):

1) пациентов с опухолями (раком грудной железы, гипернефромой, раком бронхов и костными метастазами), у которых может возникать спонтанная гиперкальциемия, в том числе при терапии андрогенами. Гиперкальциемия может свидетельствовать о положительном ответе опухоли на гормональную терапию. Тем не менее, сначала следует провести лечение гиперкальциемии, а после восстановления нормальной концентрации кальция можно возобновить гормональную терапию;

2) пациентов с существующими заболеваниями сердца, почек, печени или с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, у которых лечение андрогенами может приводить к развитию отеков с хронической сердечной недостаточностью или без нее. В подобных случаях лечение андрогенами должно быть немедленно прекращено;

3) пациентов с сахарным диабетом, у которых тестостерон может увеличить толерантность к глюкозе;

4) пациентов, принимающих антикоагулянты, действие которых может усиливать тестостерон.

Применение тестостерона у спортсменов

Спортсменам, участвующим в соревнованиях под контролем Всемирного антидопингового агентства (ВАДА), следует перед началом лечения тестостероном ознакомиться с правилами ВАДА, так как прием андрогена может повлиять на результаты антидопингового контроля. Не следует применять тестостерон для повышения спортивных результатов, это представляет серьезный риск для здоровья.

В случае появления андрогенозависимых побочных эффектов лечение следует прекратить. После их исчезновения следует возобновить лечение более низкими дозами. Применение экзогенного тестостерона может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов.

Наружно андрогенную терапию следует назначать только при недостаточности тестостерона, сопровождающейся такими клиническими проявлениями, как регрессия вторичных половых признаков, изменение строения тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция и так далее, и не использовать для лечения мужского бесплодия или эректильной дисфункции, не связанной с недостаточностью тестостерона. Если у пациента развивается тяжелая местная реакция, лечение должно быть прекращено. Пациента необходимо информировать, что при назначении тестостерона наружно существует потенциальная возможность его передачи другому лицу. Чтобы гарантировать безопасность партнеру пациент должен: соблюдать интервал между накожным нанесением тестостерона и половым актом, надевать в период контакта одежду, покрывающую место нанесения, или принимать душ перед половым актом.

В случае беременности партнерши пациенту необходимо внимательнее относиться к соблюдению мер предосторожности. Беременные женщины должны избегать любого контакта тестостерона с кожей. В случае контакта женщине необходимо как можно скорее промыть водой с мылом участок кожи, на который попал гель. При контакте с детьми пациентам, применяющим тестостерон наружно, рекомендуют носить одежду, покрывающую место нанесения тестостерона.

Андрогенная терапия не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.