Тикагрелор

Тикагрелор является представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, избирательным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов прямого действия. Тикагрелор предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата, но взаимодействие лекарственного препарата с P2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов, индуцированную аденозиндифосфатом. Так как тромбоциты принимают участие в развитии или/и инициировании тромботических осложнений атеросклероза, то было установлено, что угнетение функции тромбоцитов снижает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход. Также тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, который заключается в увеличении локальных концентраций эндогенного аденозина путем угнетения эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Аденозин образуется локально в местах повреждения тканей и гипоксии путем выделения из аденозиндифосфата и аденозинтрифосфата. Тикагрелор ингибирует эндогенный равновесный нуклеозидный транспортер 1 типа (ENT-1) и пролонгирует период полувыведения аденозина, увеличивая тем самым его локальное внеклеточное содержание, усиливая местный аденозиновый ответ. Тикагрелор не метаболизируется до аденозина и не имеет клинически значимого прямого воздействия на аденозиновые рецепторы (A1, A2A, A3, A3B). Аденозин обладает следующими эффектами: вазодилатация, кардиопротекция, угнетение агрегации тромбоцитов, модуляция воспаления, возникновение одышки, которые могут оказывать влияние на клинический профиль тикагрелора. Установлено, что у пациентов с острым коронарным синдромом и у здоровых добровольцев тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови), вазодилатацию (оцениваемую как повышение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), одышку. Однако, связь повышенного локального содержания аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и летальности) не доказана.

У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца при использовании ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает действовать быстро. Это подтверждено результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов: через полчаса после применения нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов составляет приблизительно 41 %, максимальное значение ингибирования агрегации тромбоцитов 89 % достигается через 2 — 4 часа после приема лекарственного препарата и сохраняется в течение 2 — 8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ингибирования агрегации тромбоцитов более 70 % достигается через 2 часа после приема лекарственного средства. При планировании аортокоронарного шунтирования риск кровотечений увеличивается, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до проведения операции. Переход с клопидогрела (75 мг один раз в сутки) на тикагрелор (90 мг два раза в сутки) ведет к повышению абсолютного значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 26,4 %, а изменение лечения с тикагрелора на клопидогрел ведет к снижению абсолютного значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 24,5 %. Можно менять лечение с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического действия.

В исследованиях эффект тикагрелора проявлялся рано и поддерживался на постоянном уровне в течение одного года, что приводило к снижению абсолютного и относительного риска в течение года. Тикагрелор снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность инфаркта, инсульта, сердечно-сосудистых смертей) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Эффективность тикагрелора показана у различных подгрупп пациентов, независимо от пола, массы тела, наличия в анамнезе транзиторной ишемической атаки, сахарного диабета, реваскуляризации, негеморрагического инсульта, сопутствующего лечения (включая ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, гепарин, ингибиторы протонной помпы), окончательного диагноза (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, нестабильная стенокардия) и терапии, которая запланирована при рандомизации (консервативная или инвазивная). Дополнительный анализ позволил предположить наличие возможной связи с дозой ацетилсалициловой кислоты, которая выражалась в том, что уменьшение антиагрегантного ответа наблюдалось при применении тикагрелора совместно с повышенными дозами ацетилсалициловой кислоты. Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты для постоянного применения совместно с тикагрелором составляет 75 — 150 мг.

Тикагрелор имеет линейную фармакокинетику. Экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг. Тикагрелор при приеме быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация тикагрелора в сыворотке крови достигается приблизительно через полтора часа. Формирование основного циркулирующего в крови активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) происходит быстро с достижением его максимальной концентрации приблизительно через 2,5 часа. После приема 90 мг тикагрелора натощак его максимальная концентрация составляет 529 нг/мл, а площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время — 3451 нг×ч/мл. Соотношение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита (AR-C124910XX) к тикагрелору составляет соответственно 0,28 и 0,42. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Прием жирной пищи не влияет на максимальную концентрацию тикагрелора или площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время его активного метаболита (AR-C124910XX), но ведет к увеличению на 21 % площади под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора и снижению на 22 % максимальной концентрации его активного метаболита (AR-C124910XX). Данные изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно принимать независимо от времени приема пищи. Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, введенной в желудок через назогастральный зонд или принятой внутрь, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток (показатели площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и максимальной концентрации тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) находятся в диапазоне от 80 до 125 %). При приеме тикагрелора в виде суспензии первоначальная экспозиция (через полчаса и один час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток, но затем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был почти одинаковым. В равновесном состоянии объем распределения тикагрелора составляет 87,5 литров. Тикагрелор и его активный метаболит (AR-C124910XX) активно связываются с белками сыворотки крови (более 99 %). Изофермент цитохрома P450 CYP3A4 является основным изоферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита (AR-C124910XX). Взаимодействия тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) с другими субстратами изофермента цитохрома P450 CYP3A4 варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и его активный метаболит (AR-C124910XX) являются слабыми ингибиторами гликопротеина P. Активность основного метаболита тикагрелора (AR-С124910ХХ) подтверждена результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором аденозиндифосфата тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) составляет приблизительно 30 — 40 % от экспозиции тикагрелора. Основным путем выведения тикагрелора является метаболизм в печени. При введении меченного изотопом тикагрелора приблизительно 57,8 % радиоактивности выделяется с фекалиями, 26,5 % — с мочой. Выведение тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) с мочой составляет меньше 1 % дозы. В основном активный метаболит тикагрелора (AR-C124910XX) выделяется с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) составлял соответственно 7 и 8,5 часов.

У пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) с острым коронарным синдромом выявлена более высокая экспозиция тикагрелора (максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время приблизительно на 25 % выше) и его активного метаболита (AR-C124910XX) при сравнении с молодыми пациентами; данные различия клинически значимыми не считаются. Нет данных по использованию тикагрелора у детей. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) при сравнении с мужчинами; данные различия клинически значимыми не считаются. Средняя биодоступность тикагрелора у азиатов на 39 % выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18 % ниже у пациентов негроидной расы при сравнении с пациентами европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (20 % при коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у латиноамериканцев или испанцев или была схожей с таковой у европеоидов. Экспозиция тикагрелора приблизительно на 20 % меньше, а его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно на 17 % больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) при сравнении с пациентами с нормальным функциональным состоянием почек. Максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью при сравнении со здоровыми добровольцами, но влияние тикагрелора на ингибирование агрегации тромбоцитов было сопоставимым в обеих группах; не требуется коррекции дозы тикагрелора у пациентов с легким нарушением функционального состояния печени. Параметры фармакокинетики тикагрелора у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не изучены. Не проводилось исследований тикагрелора у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, использование тикагрелора противопоказано у этих пациентов.

Совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, которые имеют инфаркт миокарда в анамнезе (один год назад и более) и высокий риск развития атеротромботического осложнения; совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациенты, которые получали лекарственное лечение, были подвергнуты аортокоронарному шунтированию или чрескожному коронарному вмешательству.

Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата); активное патологическое кровотечение; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе; тяжелая печеночная недостаточность; совместное использование с мощными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, атазанавир); совместное использование с высокой поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг); период лактации; беременность; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Использование тикагрелора противопоказано при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Данные о использовании тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения тикагрелора. Доступные токсикологические и фармакодинамические данные у животных показали, что тикагрелор и его активный метаболит (AR-C124910XX) выделяются с грудным молоком. Не может быть исключен риск для ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене тикагрелора необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери. Тикагрелор не оказывал воздействия на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе до 900 мг. В исследовании с повышением дозы тикагрелора отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были желудочковые паузы и одышка. При передозировке тикагрелором рекомендуется контроль, направленный на выявление данных нежелательных явлений, а также проведение мониторирования электрокардиограммы. При передозировке тикагрелором необходимо проведение симптоматического лечения в соответствии с локальными стандартами. В связи с угнетением тромбоцитов повышение длительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки тикагрелором, поэтому при развитии кровотечения следует проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Тикагрелор не выводится при гемодиализе, антидот не известен.

Тикагрелор принимается внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов с затруднением глотания тикагрелор в виде таблеток следует измельчить до мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Также суспензию можно вводить через назогастральный зонд. После введения суспензии следует промыть назогастральный зонд водой, чтобы доза лекарственного средства полностью попала в желудок пациента.

Применение тикагрелора необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг и далее продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.

Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) не требуется нагрузочная доза тикагрелора, рекомендуемая доза для них составляет 60 мг два раза в сутки.

Пациенты могут начать лечение тикагрелором в дозе 60 мг два раза в сутки через один год после инфаркта миокарда вне зависимости от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в лечении.

Пациенты, которые принимают тикагрелор, должны постоянно каждый день принимать ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (от 75 мг до 150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

Необходимо избегать перерывов в лечении тикагрелором. Пациент, который пропустил прием тикагрелора, должен принять следующую дозу в намеченное время.

Перед началом применения тикагрелор (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) пациенты должны прекратить текущее антиагрегантное лечение. При переводе пациентов на тикагрелор первую дозу необходимо назначить в течение суток после приема последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.

Рекомендуется проводить лечение тикагрелором в течение одного года, за исключением случаев клинической необходимости в досрочной отмене лекарственного препарата. После одного года лечения пациенты, которые принимали тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки, могут быть переведены на прием лекарственного препарата в дозе 60 мг два раза в сутки без перерыва в лечении. Опыт применения тикагрелора свыше трех лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует. У пациентов с острым коронарным синдромом досрочная отмена любого антиагрегантного лечения, включая тикагрелором, может повысить риск инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти в результате основного заболевания. Следует избегать преждевременного прекращения приема тикагрелора.

Безопасность и эффективность тикагрелора у детей до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

У пожилых пациентов не требуется коррекции дозы тикагрелора.

Не требуется корректировать дозу тикагрелора у пациентов с почечной недостаточностью. Нет информации об использовании тикагрелора у пациентов на гемодиализе, поэтому его применение у этих пациентов не рекомендуется.

Не требуется корректировать дозу тикагрелора у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью. Информация о лечении пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его применение у этих пациентов противопоказано.

При назначении тикагрелора у больных с повышенным риском развития кровотечений необходимо оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических событий и риска развития кровотечений.

При наличии клинических показаний тикагрелор должен применяться с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно проведенной операцией, недавно полученной травмой, нарушениями свертываемости крови, недавним или активным желудочно-кишечным кровотечением), совместным использованием лекарственных средств, которые могут увеличить риск развития кровотечения (например, пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, фибринолитики, принимаемые в течение суток до приема препарата тикагрелор).

Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, активным патологическим кровотечением, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В исследовании при участии здоровых добровольцев переливание тромбоцитов не приводило к прекращению антитромбоцитарного действия тикагрелора и, скорее всего, не окажет клинического эффекта у больных с кровотечением. Так как при совместном использовании тикагрелора и десмопрессина не снижалось стандартизированное время кровотечения, то вероятно десмопрессин не будет эффективно купировать кровотечение. Антифибринолитическое лечение (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) или/и рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. При установлении причины кровотечения и его купировании можно возобновить применение тикагрелора.

Перед запланированным хирургическим вмешательством или началом применения новых лекарственных препаратов пациенту необходимо проинформировать лечащего врача о том, что он принимает тикагрелор. В исследовании у пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, при использовании тикагрелора было больше кровотечений при сравнении с клопидогрелом при отмене лечения за одни сутки до оперативного вмешательства, но частота развития больших кровотечений при отмене лечения за двое или более суток до оперативного вмешательства была сходной в группах тикагрелора и клопидогрела. Если пациент подвергается плановой операции и нежелательно антитромботическое действие, то лечение тикагрелором необходимо отменить за одну неделю до хирургического вмешательства.

Пациенты с острым коронарным синдромом с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор до одного года.

В исследование не были включены больные с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому, при отсутствии данных необходимо с осторожностью проводить лечение продолжительностью более одного года.

Использование тикагрелора противопоказано у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, учитывая ограниченный опыт использования лекарственного препарата у данной категории пациентов.

Профиль безопасности тикагрелора изучался в двух крупных исследованиях по изучению исходов, в которых приняли участие более 39000 пациентов. В одном исследовании пациенты, которые получали тикагрелор, чаще прекращали лечение вследствие побочных реакций, чем пациенты, которые принимали клопидогрел (7,4 % в группе тикагрелора при сравнении с 5,4 % в группе клопидогрела). В другом исследовании у пациентов, которые получали тикагрелор, частота отмены лечения вследствие побочных реакций была выше, чем у пациентов, которые применяли ацетилсалициловую кислоту в монотерапии (16,1 % в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и 8,5 % в группе монотерапии ацетилсалициловой кислотой). Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, которые принимали тикагрелор, были кровотечение и одышка.

Вследствие выявления в ранее проведенном клиническом исследовании, главным образом бессимптомных желудочковых пауз, больные с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых выявлен синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца второй или третьей степени или обморок, который связан с брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки эффективности и безопасности тикагрелора. Поэтому, вследствие ограниченного клинического опыта использования тикагрелора у таких пациентов, рекомендуется с осторожностью назначать им тикагрелор.

Также необходима осторожность при совместном использовании тикагрелора с лекарственными препаратами, которые способны вызвать брадикардию. Но в исследовании не отмечалось клинически значимых побочных реакций при одновременном использовании тикагрелора с одним или более лекарственными средствами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96 % пациентов совместно принимали бета-адреноблокаторы, 33 % пациентов совместно принимали блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в том числе верапамил и дилтиазем, и 4 % пациентов совместно принимали дигоксин).

В ходе под-исследования с применением суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру в группе тикагрелора при сравнении с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе острого коронарного синдрома имели желудочковые паузы 3 и более секунд. Увеличение количества желудочковых пауз, которые были зарегистрированы при помощи суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру, на фоне применения тикагрелора отмечалось чаще у больных с хронической сердечной недостаточностью при сравнении с общей популяцией в острой фазе острого коронарного синдрома, но не в первый месяц лечения и не при сравнении с клопидогрелом. Паузы у данных пациентов не сопровождались дальнейшими нежелательными клиническими последствиями (развитие обмороков, установка кардиостимулятора).

У пациентов, которые использовали тикагрелор, сообщалось о развитии одышки. Одышка при использовании тикагрелора, как правило, была слабой или умеренной по своей интенсивности, часто проходила при продолжения лечения лекарственным препаратом. Обычно одышка развивалась в начале лечения тикагрелором и у большинства пациентов возникала в виде однократного эпизода. Пациенты, у которых отмечалось развитие одышки, были более пожилого возраста, нередко у них до начала применения тикагрелора была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких или бронхиальная астма. Данные исследования указывают на то, что более высокая частота одышки на фоне применения тикагрелора не связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания легких или сердца. Тикагрелор не влиял на показатели функции внешнего дыхания. Больные с бронхиальной астмой, хроническими обструктивными заболеваниями легких могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при применении тикагрелора. У больных с бронхиальной астмой, хроническими обструктивными заболеваниями легких тикагрелор должен применяться с осторожностью. Не выяснен механизм развития одышки при применении тикагрелора. Если у больного развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка при применении тикагрелора, то следует провести полноценное обследование, и при непереносимости, применение лекарственного средства следует прекратить.

На фоне применения тикагрелора может возрасти содержание креатинина. Механизм развития данного эффекта не установлен. Оценку функционального состояния почек следует производить через один месяц от начала применения лекарственного препарата, а в дальнейшем это следует делать в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, больных в возрасте 75 лет и старше, пациентов, которые применяют антагонисты рецепторов ангиотензина.

На фоне применения тикагрелора может повышаться концентрация мочевой кислоты. Следует соблюдать осторожность у больных с подагрическим артритом в анамнезе или гиперурикемией. В качестве профилактической меры необходимо избегать использования тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

На основании наблюдаемой в исследовании связи между поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты и эффективностью тикагрелора при сравнении с клопидогрелом, совместное использование высокой поддерживающей дозы ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг) и тикагрелора не рекомендуется.

Совместное использование тикагрелора и мощных ингибиторов изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, кетоконазола, нефазодона, ритонавира, кларитромицина, атазанавира) противопоказано, так как оно может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора.

Совместное использование тикагрелора и мощных индукторов изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала) не рекомендуется, так как их совместное применение может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Совместное использование тикагрелора и субстратов изофермента цитохрома P450 CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, алкалоидов спорыньи, цизаприда) не рекомендовано, так как тикагрелор может повысить экспозицию данных лекарственных препаратов.

Совместное использование тикагрелора и симвастатина или ловастатина в дозе более 40 мг в сутки не рекомендуется.

При совместном использовании тикагрелора и дигоксина рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль (частота сердечных сокращений, при наличии клинических показаний электрокардиография и концентрация дигоксина в сыворотке крови).

Нет данных о совместном использовании тикагрелора и мощных ингибиторов гликопротеина P (например, хинидин, верапамил), которые могут увеличить экспозицию тикагрелора. Если необходимо их одновременное использование, то оно должно проводиться с осторожностью.

Досрочное прекращение любого антиагрегантного лечения, включая применение тикагрелора, может увеличить риск развития инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти в результате основного заболевания. Следует избегать преждевременного прекращения применения тикагрелора.

Не проводилось исследований воздействия тикагрелора на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами). Во время применения тикагрелора необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами), так как на фоне использования тикагрелора возможно развитие головокружения, спутанности сознания и других побочных реакций, которые могут оказать негативное влияние на выполнение указанных видов деятельности. При развитии данных побочных явлений пациентам следует отказаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, механизмами).

Нервная система, психика и органы чувств: спутанность сознания, головокружение, обморок, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, тревожность, бессонница, беспокойство, ишемический инсульт, тремор, кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальное, ретинальное, внутриглазное кровоизлияние), вертиго, кровоизлияние в ухо.

Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: артериальная гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия, брадикардия, боль в груди, нарушения ритма сердца (включая фибрилляцию предсердий, желудочковую экстрасистолию), нарушение проводимости сердца (включая атриовентрикулярную блокаду II степени), периферические отеки, кровотечение, которое связано с заболеванием крови (включая склонность к образованию кровоподтеков, повышенную тенденцию к образованию синяков, спонтанную гематому, геморрагический диатез), тромбоцитопения, тромбоцитоз, коагулопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоэмболия легочной артерии, гемоконцентрация, повышение гематокрита, снижение гемоглобина.

Пищеварительная система: желудочно-кишечное кровотечение (включая кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка), диарея, тошнота, диспепсия, запор, ретроперитонеальное кровотечение, гастрит (включая эрозивный), боль в эпигастрии, язва желудка, панкреатит, увеличение концентрации билирубина в крови.

Дыхательная система: одышка, кровотечение из органов дыхательной системы (включая эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье), афония, дисфония, кашель, астма, бронхоспазм.

Опорно-двигательная система: кровоизлияние в мышцы, мышечные кровотечения, гемартроз, артралгия, миалгия.

Мочеполовая система: повышение концентрации креатинина в крови, периферические отеки, острая почечная недостаточность, кровотечение из мочевыводящих путей (включая гематурию, геморрагический цистит), кровотечение из половых путей (включая вагинальное кровотечение, гематоспермию, постменопаузальное кровотечение).

Кожные покровы, слизистые оболочки и подкожные ткани: подкожная или кожная геморрагия (включая экхимоз, кожную геморрагию, петехию), кожный зуд, кожная сыпь.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, дерматит.

Метаболизм и питание: гиперурикемия, подагра, подагрический артрит.

Прочие: кровотечение после проведения манипуляций, кровотечение из опухоли (включая кровотечение из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) толстой кишки), травматические кровотечения (включая ушиб, травматическую гематому), астения, недомогание.

При совместном использовании тикагрелора и кетоконазола (мощный ингибитор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно в 2,4 и 7,3 раза. Максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) снижается соответственно на 89 % и 56 %. Другие мощные ингибиторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (нефазодон, кларитромицин, атазанавир, ритонавир) будут оказывать такой же эффект, поэтому противопоказано совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4.

При совместном использовании тикагрелора и дилтиазема (умеренный ингибитор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно на 69 % и в 2,7 раза; максимальная концентрация активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) снижается на 38 %, а площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время не изменяется. Тикагрелор не влияет на сывороточные концентрации дилтиазема при совместном применении. Другие умеренные ингибиторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, эритромицин, апрепитант, ампренавир, флуконазол) можно назначать совместно с тикагрелором.

При совместном использовании тикагрелора и 600 мг циклоспорина (ингибитор гликопротеина P и изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно в 2,3 и 2,8 раза. При этом отмечается увеличение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) на 32 % и снижение его максимальной концентрации на 15 %. Тикагрелор не воздействует на плазменную концентрацию циклоспорина при совместном применении.

При совместном использовании тикагрелора и рифампицина (индуктор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) снижается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно на 73 % и 86 %. При этом максимальная концентрация активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) не изменяется, а его площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время снижается на 46 %. Другие индукторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора при совместном применении с тикагрелором. Мощные индукторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 могут снижать экспозицию и эффективность тикагрелора при совместном применении.

По результатам фармакологических исследований взаимодействия, совместное использование тикагрелора и эноксапарина, гепарина, ацетилсалициловой кислоты, десмопрессина не оказывает влияния на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита (AR-C124910XX) и аденозиндифосфат-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению данных лекарственных средств, которые оказывают влияние на гемостаз, они должны применяться с осторожностью совместно с тикагрелором.

Нет данных о совместном использовании тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, хинидин, верапамил), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если необходимо их одновременное использование, то оно должно проводиться с осторожностью.

При совместном использовании тикагрелора и симвастатина (метаболизируется при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4) возрастает максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время симвастатина соответственно на 81 % и 56 %, увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время симвастатиновой кислоты соответственно на 64 % и 52 %, а в некоторых случаях данные показатели возрастают в 2 — 3 раза. Совместное использование тикагрелора и симвастатина в дозе выше 40 мг в сутки может приводить к развитию побочных реакций симвастатина, следует оценить соотношение возможного риска и пользы. Не рекомендуется одновременное использование тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг в сутки.

При совместном использовании тикагрелора и аторвастатина (метаболизируется при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4) возрастает максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время метаболитов аторвастатиновой кислоты соответственно на 23 % и 36 %. Подобное повышение значений максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой концентрация — время наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Данные изменения признаны клинически не значимыми.

При совместном применении тикагрелора со статинами, которые метаболизируются при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4, не могут быть исключены похожие эффекты. В исследовании пациенты, которые получали тикагрелор, принимали различные статины, при этом отсутствовали какие-либо опасения относительно безопасности у 93 % пациентов, использовавших данную группу лекарственных препаратов.

Тикагрелор является слабым ингибитором изофермента цитохрома P450 CYP3A4, поэтому не рекомендуется совместное использование тикагрелора и субстратов изофермента цитохрома P450 CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, алкалоиды спорыньи, цизаприд), так как тикагрелор может повышать экспозицию этих лекарственных препаратов.

Совместное использование тикагрелора и толбутамида не изменяло сывороточные концентрации тикагрелора или толбутамида, это указывает то, что тикагрелор не является ингибитором изофермента цитохрома P450 CYP3C9, и, маловероятно, что он воздействует на метаболизм лекарственных препаратов, подобных варфарину и толбутамиду, который опосредован изоферментом цитохрома P450 CYP3C9.

При совместном использовании тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивается экспозиция этинилэстрадиола приблизительно на 20 %, но при этом отсутствует влияние на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность контрацепции при совместном использовании левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

При совместном использовании тикагрелора и дигоксина (субстрат гликопротеина P) возрастает максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время дигоксина соответственно на 75 % и 28 %. При совместном использовании тикагрелора и дигоксина (субстрат гликопротеина P) среднее значение самой низкой концентрации дигоксина возрастало на 30 %, а в некоторых случаях увеличивалось в два раза. При совместном использовании тикагрелора и дигоксина (субстрат гликопротеина P) максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора не изменялись. Необходимо проводить соответствующий лабораторный или/и клинический мониторинг при совместном использовании тикагрелора и субстратов гликопротеина P с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, дигоксин).

При совместном использовании тикагрелора и лекарственных препаратов, которые способны вызвать брадикардию, необходимо соблюдать осторожность. В исследовании не наблюдалось клинически значимых нежелательных реакций при совместном использовании тикагрелора с одним или более лекарственными препаратами, которые способны вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов совместно принимали бета-адреноблокаторы, 33 % пациентов совместно принимали блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в том числе дилтиазем и верапамил, 4 % пациентов совместно принимали дигоксин).

В клинических исследованиях тикагрелор в основном назначался совместно с ацетилсалициловой кислотой, статинами, ингибиторами протонной помпы, бета-адреноблокаторами, антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в рамках продолжительного приема, а также с низкомолекулярными гепаринами, гепарином, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочного лечения. По результатам данных клинических исследований не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

При совместном использовании тикагрелора и гепарина, эноксапарина или десмопрессина не оказывалось воздействие на активированное время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время и исследование фактора Xa, но из-за возможного фармакодинамического взаимодействия необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании тикагрелора с лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на гемостаз.

Имеются сообщения о подкожных кровоизлияниях при совместном применении тикагрелора и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, сертралин, пароксетин, циталопрам), поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов.

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл три раза в день) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что данное увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно проведенной операцией, недавно полученной травмой, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением, нарушениями свертываемости крови); повышенный риск развития брадикардии (например, пациенты с с атриовентрикулярной блокадой II или III степени, синдромом слабости синусового узла без кардиостимулятора, обмороком, который связан с брадикардией); бронхиальная астма (в том числе в анамнезе); хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе в анамнезе); возраст от 75 лет и старше; умеренная или тяжелая почечная недостаточность; гиперурикемия; подагрический артрит; инфаркт миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом при продолжительности более одного года; нарушение функционального состояния печени средней степени тяжести; совместное использование с лекарственными препаратами, которые увеличивают риск развития кровотечений (включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, пероральные антикоагулянты, фибринолитики) в течение суток до приема тикагрелора; совместное использование с лекарственными средствами, которые вызывают брадикардию; совместное использование с антагонистами рецепторов к ангиотензину; совместное использование с дигоксином или мощными ингибиторами гликопротеина P (например, хинидин, верапамил); совместное использование с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, сертралин, пароксетин, циталопрам); совместное использование с лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на гемостаз; совместное использование с умеренными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4.