Тиотепа

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям и является циклонеспецифичным. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Активность препарата связана с образованием нестабильного этилениминового радикала, который обусловливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты.

При инстилляции в мочевой пузырь часть препарата подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря вариабельна - 10-100% (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии и при пузырно-мочеточниковом рефлюксе). Быстро метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита - триэтилениминофосфамида. T1/2 - 1.5-2 ч, метаболита - 3-24 ч. Выводится почками (85%) в основном в виде метаболитов.

Рак яичников после нерадикальных операций, при наличии диссеминации по брюшине (метастазы в отдаленные лимфатические узлы, кишечник, сальник) с асцитом;

метастазирование в легкие, сопровождающееся экссудативным плевритом, при удовлетворительном общем состоянии больного;

мезотелиома брюшины с наличием асцита;

рак молочной железы (с диссеминацией по коже, метастазами в плевру и легкие, с наличием экссудата в плевральной полости);

хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз (лейкемическая форма), лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома,

рак мочевого пузыря.

Гиперчувствительность, лейкопения (менее 4 тыс./мкл до лечения), тромбоцитопения (менее 150 тыс./мкл до лечения), тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, лейкемическая форма хронического лейкоза, анемия (эритроцитопения менее 3 млн/мкл), беременность, период лактации.

С осторожностью. Угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом), почечная/печеночная недостаточность.

В/м, в/в, в/а, внутриплеврально, внутрибрюшинно, внутри-пузырно, непосредственно в опухоль. Перед введением в ампулу, содержащую 20 или 10 мг препарата, добавляют соответственно 4 или 2 мл воды для инъекций. Больным с массой тела 60-70 кг - в разовой дозе 0.015 г; больным с нормальной функцией кроветворной системы начальная доза -0.02 г; больным с небольшой массой тела и со склонностью к лейкопении - 0.01 г. Вводят 3 раза в неделю; на курс лечения требуется 150-200 мг. При лимфогранулематозе и ретикулосаркоме лечение можно начинать при нормальном и даже несколько пониженном количестве лейкоцитов (не ниже 4 тыс./мкл); лечение прекращают в случае снижения лейкоцитов до 3 тыс./мкл и тромбоцитов - до 100 тыс./мкл. При неполном эффекте от первого курса или рецидивах проводят повторный курс с интервалом 1.5-3 мес; курс лечения - 150-200 мг. В отдельных случаях, для закрепления эффекта, возможно проведение дополнительного курса лечения с интервалом 1 мес, с применением 0.1 г на курс. При наличии выпота в серозных полостях показано внутриполостное введение после удаления экссудата в дозе 20-40 мг в 5-10 мл 0.9% раствора NaCl 1-2 раза в неделю. Внутриполостное введение можно комбинировать с в/м. Общая доза препарата определяется гематологическими показателями.

При раке щитовидной железы возможно введение через катетеры, помещенные в верхние шейные артерии: через каждый катетер ежедневно - по 5 мг, на курс - 40-95 мг.

При заболеваниях кроветворной системы - по 10 мг ежедневно или через день, затем - 1 раз в 2-3-4-5 дней, в зависимости от влияния на число лейкоцитов и тромбоцитов; последующие инъекции - 1 раз в 7-14 дней. Общая доза на курс лечения - 100-300 мг.

Рак молочной железы - по 15-30 мг 3 раза в неделю в течение 2 нед (1 курс лечения) с интервалом между курсами 6-8 нед или по 15 мг ежедневно 4 дня в неделю в течение 3 нед, затем назначают поддерживающую дозу - 15 мг каждые 14-21 день.

Рак мочевого пузыря - 60 мг растворяют в 60 мл стерильной воды и вводят через катетер в мочевой пузырь 1 раз в неделю в течение 4 нед. При необходимости курс повторяют ежемесячно. Необходимо ограничить потребление жидкости в течение 8-12 ч перед каждым введением и воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч. Для обеспечения максимального контакта препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря больному необходимо менять положение каждые 15 мин.

Рак яичников: начальная доза - 15 мг каждый день в течение 4 дней; внутриполостное введение - 10-65 мг разводят в 20-60 мл стерильной воды, повторно через 1-2 нед.

Лейкопения, тромбоцитопения, эритропения, агранулоцитоз, геморрагический диатез; тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит (редко), диарея, нарушение функции печени; гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения больных лейкозом или лимфомой в результате быстрого распада клеток), редко - нефротоксическое действие после инстилляции в мочевой пузырь; алопеция, боль в месте инъекции или инстилляции в мочевой пузырь; редко - анафилаксия.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических ЛС (гиперурикемия на фоне терапии).

Может снижать активность псевдохолинэстеразы, метаболизирующей суксаметоний, в плазме, усиливая тем самым блокаду нервно-мышечной передачи.

Гематотоксические ЛС - усиление лейкопенического и/или тромбоцитопенического действия тиотепы.

Миелодепрессанты, лучевая терапия - аддитивное угнетение костного мозга.

Урокиназа усиливает эффективность тиотепы при раке мочевого пузыря, действуя в качестве активатора профибринолизина (плазминогена) и повышая концентрацию препарата в опухолевой ткани. Инактивированные и живые вирусные вакцины: интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности реагировать на вакцину зависит от дозы и типа используемого иммунодепрессанта, основного заболевания и др. факторов и варьирует от 3 до 12 мес.

Во время лечения и в течение 2 нед после окончания курса необходим систематический гематологический контроль (лейкоциты - не реже чем через день, тромбоциты - 2 раза в неделю, общий анализ крови - 1 раз в неделю). Лечение прекращают при снижении количества лейкоцитов до 3 тыс./мкл и тромбоцитов - до 100 тыс./мкл. При лейкозе лечение прерывают, если число лейкоцитов быстро понижается до 8-10 тыс./мкл; в дальнейшем удлиняют интервалы между инъекциями; при числе лейкоцитов 4-6 тыс./мкл введение полностью прекращают и проводят трансфузию лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, стимуляторов кроветворения (лейкоген, пентоксил, натрия нуклеинат, витамины). В период лечения необходимо определять также концентрацию азота мочевины и мочевой кислоты, креатинин, Hb, гематокрита, активность "печеночных" трансаминаз, билирубина, ЛДГ.

В случае развития диареи уменьшают дозу или увеличивают интервал между введением препарата.

При анемии до лечения препаратом проводят антианемическую терапию с переливаниями крови и введением эритроцитарной массы. Больные, получающие тиотепу, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Дозу необходимо подбирать с учетом индивидуальных особенностей каждого больного на основании клинической эффективности и появления или степени тяжести токсического действия препарата.

Учитывая риск кумулятивного угнетения функции костного мозга, связанный с использованием тиотепы, препарат рекомендуют применять не чаще 1 раза в 7 дней, что позволяет определить его полный эффект в отношении лейкоцитов при каждом введении (самый низкий уровень лейкоцитов отмечается через 5-30 дней после каждого введения).

Для увеличения продолжительности оптимального эффекта после его получения рекомендуется поддерживающая терапия с интервалом 1-4 нед. Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости и в некоторых случаях назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может быть необходимо применение ЛС, подщелачивающих мочу.

У больных с развившейся в результате применения тиотепы тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности: регулярный осмотр мест в/в введения, кожи и слизистых оболочек для выявления признаков кровотечений или кровоизлияний; ограничение частоты венепункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток, нитей для чистки межзубных промежутков, зубочисток, безопасных бритв и ножниц для стрижки ногтей; профилактику запора и соблюдение осторожности для предотвращения падений или др. травм. Таким больным следует избегать употребления этанола и приема АСК из-за риска желудочно-кишечных кровотечений. Могут потребоваться переливания тромбоцитов.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.