Вандетаниб
Субстанция
ФТГ:
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:
Vandetanib, ингибиторы протеинкиназы, другие противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
ингибиторы протеинкиназы
Фармакодинамика
Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.
Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro. In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).
В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.
Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.
Фармакокинетика
Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.
Всасывание
После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4-10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.
Распределение
Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90 %. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг в сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7 % (диапазон 92,2-95,7 %).
Метаболизм
После приема внутрь 14С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FM01 и FM03. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-М-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11 % и 1,4 %, соответственно от концентрации вандетаниба.
Выведение
В течение 21 дня после однократного приема С-вандетаниба примерно 69 % препарата выводилось (44 % с фекалиями и 25 % с мочой). Выведение препарата происходило медленно, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови.
Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера 14С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IС50 составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг, соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.
Показания
Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу;
- врожденный синдром удлинения интервала QT;
- беременность и период грудного вскармливания;
- пациенты с интервалом QTc более 480 мс;
- одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающие трепетание/мерцание: мышьяк, цизаприд, эритромицин (внутривенно), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса;
- детский возраст до 18 лет;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- печеночная недостаточность.
С осторожностью
Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин).
Беременность и лактация
Беременность
Не проводились адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований, прием препарата может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.
Применение препарата в период беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют данные о применении препарата у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся в молоко крыс, и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения препарата лактирующим крысам. Грудное вскармливание в период лечения препаратом противопоказано.
Способ применения и дозы
Внутрь по 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 3 таблетки 100 мг), вне зависимости от приема пищи.
Таблетка также может быть диспергирована в 50 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения (в течение около 10 минут) и сразу же выпить полученную суспензию. Обмывая стенки стакана, налить еще 50 мл воды, и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.
Терапию препаратом следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.
В случае, если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.
Коррекция дозы
При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) или выше, или удлинении интервала QT на ЭКГ, необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до СТСАЕ степени 1, затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг), и затем при необходимости до 100 мг.
Особые популяции пациентов
Дети или подростки
Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Данные о применении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ограничены. Согласно имеющимся данным, профиль безопасности у пациентов с легкой почечной недостаточностью схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены.
Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2-х раз.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен. Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата были диарея, сыпь, тошнота, артериальная гипертензия и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат.
Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны сердца и сосудов:
Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ, артериальная гипертензия.
Часто: ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз.
Нечасто: сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия.
Часто: стоматит, сухость но рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение.
Нечасто: панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.
Общие расстройства:
Очень часто: утомляемость, астения, боль, отек.
Часто: лихорадка.
Нечасто: нарушение заживления ран.
Лабораторные и инструментальные данные:
Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ.
Часто: снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови.
Нечасто: повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в сыворотке.
Со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто: снижение аппетита, гипокальциемия.
Часто: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия.
Нечасто: нарушение питания (истощение).
Со стороны эндокринной системы:
Часто: гипотиреоидизм.
Нарушения психики:
Очень часто: бессонница.
Часто: депрессия, тревожность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию.
Нечасто: хроматурия, анурия.
Со стороны дыхательной системы:
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит.
Нечасто: дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто: сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей.
Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция.
Нечасто: буллезный дерматит.
Со стороны органа зрения:
Очень часто: структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы).
Часто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия.
Нечасто: катаракта, нарушение аккомодации.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение.
Часто: тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса.
Нечасто: судороги, клонус, отек мозга.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Очень часто: назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Часто: пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит.
Нечасто: аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: желчнокаменная болезнь.
На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт", синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.
Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.
В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2.
У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0,5-1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.
Передозировка
Специфического лечения при передозировке препаратом не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт".
В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 часов для определения удлинения интервала QTc.
Взаимодействие
Вандетаниб взаимодействует с ВАРФАРИН
антагонисты витамина к
Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов
Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными препаратами, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами подобно доцетакселу и бортезомибу. Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (P-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов.
Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их экспозицию. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.
Совместное применение вандетаниба и ингибиторов протонной помпы может снижать экспозицию к вандетанибу, поэтому применение данной комбинации препаратов не рекомендуется.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба
Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при сопутствующем применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.
При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, экспозиция вандетаниба снижалась на 40 %, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного).
Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc
Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание:
- противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (внутривенно), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса;
- не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.
При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение не рекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QTc на ЭКГ, контроль концентрации электролитов, и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.
При применении вандетаниба совместно с ондансетроном наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. В случае назначения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений. Прием пищи не влияет на экспозицию препарата.
Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения.
Особые указания
Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.
Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раково-эмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.
Удлинение интервала QTc
У пациентов, получавших препарат, наблюдали удлинение интервала QTc на ЭКГ. У 8 % пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг в сутки, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Удлинение QTc интервала на ЭКГ зависит от дозы, и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.
Нечасто сообщалось о случаях развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" и желудочковой тахикардии при применении препарата в дозе 300 мг.
Не следует начинать терапию препаратом у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат пациентам с аритмией желудочковой тахисистолической типа "пируэт" в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.
Исследования применения препарата у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.
ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и тиреотропного гормона необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата, и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT на ЭКГ. При отсутствии альтернативной терапии препарат можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат, то необходимо выполнять мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.
При значении интервала QTc на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом. После возврата интервала QTc к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.
Кожные реакции
Во время терапии препаратом у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии).
Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата. В случае развития более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона) может потребоваться назначение системных глюкокортикостероидов и прекращение терапии препаратом.
Во время терапии препаратом необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.
Диарея
У пациентов, принимавших препарат, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы.
Кровотечение
Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с метастазами в головной мозг.
Артериальная гипертензия
На фоне приема препарата было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое артериальное давление не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата не следует возобновлять до нормализации артериального давления. Может потребоваться снижение дозы препарата.
Сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших препарат, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом.
Интерстициальное заболевание легких
При применении препарата наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата должно быть приостановлено и проведено незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
У пациентов, принимавших препарат в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом, отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.
Почечная недостаточность
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг.
Печеночная недостаточность
Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1,5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.
Индукторы изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного применения препарата с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал.
Другое
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после последнего приема препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако, во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.