Варфарин

Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы.

Абсорбция - полная. Связь с белками плазмы - 97-99%. Терапевтическая концентрация в плазме - 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Находится в виде рацемического соединения, при этом в организме человека L-изомер обладает большей активностью, чем правовращающий. Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом L-изомер метаболизируется быстрее. T1/2 рацемического варфарина - 40 ч. Выводится почками.

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;

послеоперационный тромбоз;

повторный инфаркт миокарда;

в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;

рецидивирующий венозный тромбоз;

повторная тромбоэмболия легочной артерии;

протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с АСК);

тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;

вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность, беременность.

Внутрь, в один прием, в одно и то же время суток. Начальная доза - 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного.

При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента (1.22 - при использовании отечественного тромбопластина из мозга кролика "Неопласт" и 1.2 - при использовании тромбопластина фирмы "Рош Диагностика").

Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата.

Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции.

В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут. лечения). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе ЛЖ и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО - 2.8-4.

В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3).

При совместном применении варфарина с АСК показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5.

Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Наиболее часто - кровоточивость. Редко - диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, экзема, некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.

Передозировка. Симптомы: кровоточивость, кровотечения.

Лечение: в случае, если протромбиновое время составляет более чем 5% и нет др. возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения - витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях - переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих ЛС и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.

Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Ослабляют действие: барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.

Усиливают: аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические ЛС - производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол.

В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 нед от начала терапии. При использовании ЛС (например слабительные ЛС), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными ЛС дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных ЛС варфарин следует отменить.

Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль.

Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода.

Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).