Вилдаглиптин

Гипогликемическое средство. Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4. Быстрое и полное ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (> 90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Увеличивая уровни глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг в сутки у больных с сахарным диабетом 2-го типа отмечается улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровни эндогенного глюкагоноподобного пептида 1-го типа, вильдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на глюкагоноподобный пептид 1-го типа или глюкозозависимый инсулинотропный полипептида и улучшением функции бета-клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение уровня глюкагоноподобного пептида 1-го типа может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2-го типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или с инсулином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1с) и глюкозы крови натощак.

Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение максимальной концентрации в плазме крови вилдаглиптина и площади под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время" практически прямо пропорционально повышению дозы.

После приема внутрь натощак время достижения максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме крови составляет 1 час 45 минут. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции снижается незначительно: отмечается уменьшение максимальной концентрации в плазме крови на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 часов 30 минут. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и площадь под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время".

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3%). Эквивалентно распределяется между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 71 л.

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69%. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% подвергается амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние дипептидилпептидазы-4 на гидролиз активного вещества. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450, не является субстратом, не ингибирует и не индуцирует данные изоферменты.

После приема внутрь около 85% выводится почками и 15% - через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы.

Сахарный диабет 2-го типа: в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину и любым другим компонентам препарата;

Наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы глюкозогалактозная мальабсорбция.

Не рекомендуется применение вилдаглиптина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по классификации NYHA ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции печени, включая повышенную активность печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы > 2,5 раза выше ВГН - 2,5 × ВГН); терминальная стадия хронической почечной недостаточности у пациентов на гемодиализе (поскольку опыт применения ограничен); хроническая сердечная недостаточность III класса по функциональной классификации NYHA (поскольку данные о применении ограничены и не позволяют сделать окончательный вывод).

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, в т.ч. при повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы > 2,5 раза выше ВГН.

Перед началом лечения, а также регулярно (1 раз в 3 месяца) в ходе первого года лечения рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. В случае выявления повышенной активности аминотрансфераз этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в 3 раза и более ВГН подтверждено повторным исследованием, то вильдаглиптин рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени терапию вильдаглиптином следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение возобновлять нельзя.

Не рекомендуется применять у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности и необходимость проведения гемодиализа), т.к. данные о безопасности применения у данной категории пациентов ограничены.

Эффективность и безопасность применения вильдаглиптина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

В экспериментальных исследованиях при назначении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод. Достаточных данных по применению препарата у беременных женщин нет, в связи с чем препарат не следует применять при беременности. При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации концентрации глюкозы крови при беременности рекомендуется терапия препаратами инсулина.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека, препарат не следует применять в период лактации.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином (в комбинации с метформином или без него) - 50 или 100 мг 1 раз в сутки. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 2-го типа, получающих лечение инсулином, препарат рекомендуется применять в дозе 100 мг в сутки.

Рекомендованная доза препарата в составе тройной комбинированной терапии (вилдаглиптин + производные сульфонилмочевины + метформин) составляет 100 мг в сутки.

Дозу 50 мг в сутки следует назначать в 1 прием утром, дозу 100 мг в сутки - по 50 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

При применении в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг в сутки была сходной с таковой в дозе 50 мг в сутки.

При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное назначение других гипогликемических препаратов - метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина.

Нарушение функции печени или почек. У пациентов с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекция режима дозирования препарата. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию хронической почечной недостаточности на гемодиализе) препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты ≥ 65 лет. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - запоры; редко - нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения; при комбинации с инсулином часто - тошнота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны центральной нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек (чаще при комбинации с ингибиторами ангиотензипревращающего фермента).

Прочие: часто - астения, периферические отеки.

Симптомы: при применении препарата в дозе 400 мг в сутки могут наблюдаться боли в мышцах, редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы препарата до 600 мг в сутки возможно развитие отеков конечностей с парестезиями и повышением концентрации креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение: выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Препарат обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.

Поскольку препарат не является субстратом ферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие препарата с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 иCYP3A4/5.

Клинически значимое взаимодействие препарата с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2-го типа (глибенкламид, пиоглитазон, метформин) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин), не установлено.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, в т.ч. при повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы > 2,5 раза выше ВГН.

Не рекомендуется применять у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности и необходимость проведения гемодиализа), т.к. данные о безопасности применения у данной категории пациентов ограничены.

Перед началом лечения, а также регулярно (1 раз в 3 месяца) в ходе первого года лечения рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. В случае выявления повышенной активности аминотрансфераз этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 3 раза и более ВГН подтверждено повторным исследованием, то вилдаглиптин рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени терапию вилдаглиптином следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение возобновлять нельзя.

При необходимости инсулинотерапии вилдаглиптин применяют только в комбинации с инсулином.

Вилдаглиптин не следует применять для лечения сахарного диабета 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Эффективность и безопасность применения вилдаглиптина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. управлением транспортными средствами).