Вориконазол

Противогрибковый антибиотик триазольной, имеет широкий спектр действия. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14ос-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450-ключевой этап синтеза эргостерола. In vitro обладает широким спектром противогрибковой активности: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С.krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С.glabrata и С.albicans), Aspergillus spp. и др. патогенных грибов (в т.ч. Scedosporium или Fusarium), резистентным к др. противогрибковым средствам. In vivo эффективен при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (в т.ч. A.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans), Candida spp. (в т.ч. С.albicans, С.dubliniensis, С.glabrata, С.inconspicua, С.krusei, С.parapsilosis, С.tropicalis и С.guilliermondii), Scedosporium spp. (включая S.apiospermum, S.prolifi cans), Fusarium spp., Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (в т.ч. Р.marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp. (в т.ч. Т.beigelii). In vitro продемонстрирована активность в отношении Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях препарата от 0.05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность препарата в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Фармакокинетика вориконазола - нелинейна (за счет насыщения его метаболизма) и характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается. TCmax достигается через 1-2 ч. Биодоступность - 96%. При повторном приеме препарата с жирной пищей Cmax и AUC снижаются соответственно на 34 и 24%. Всасывание не зависит от рН желудочного сока. Объем распределения в равновесном состоянии - 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы - 58%. Проникает в СМЖ. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в 2.5 раза. При в/в или перора льном применении ударных доз концентрация в плазме приближается к Css в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении препарата 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, при этом Css достигается на 6 сут. In vitro метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4). Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет наиболее важную роль в метаболизме препарата. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. например снижение метаболизма вориконазола можно ожидать у 15-20% азиатов и 3-5% белых и черных. Исследования у представителей белой расы и японцев показали, что у пациентов со сниженным метаболизмом AUC вориконазола в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным мет аболизмом AUC вориконазола в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основной метаболит - N-оксид (фармакологически малоактивен), доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. При приеме внутрь в дозе 200 мг терминальный T1/2 - 6 ч. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный T1/2 зависит от дозы и не позволяет предсказать кумуляцию. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, в неизмененном виде - менее 2%. После повторного в/в и перорального применения меченного вориконазола примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (более 94%) выводится в течение первых 96 ч. При пероральном повторном применении Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (старше 65 лет) не выявлено. При повторном пероральном применении Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (> 65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено. Коррекция дозы у взрослых в зависимости от пола и возраста не требуется. Css у детей, получавших препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковой у взрослых, получавших препарат в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация в плазме была - 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч. Фармакокинетика препарата существенно не зависит от степени нарушения функции почек. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточная концентрация креатинина - более 220 мкмоль/л, или 2.5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций - натриевой соли сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина. После однократного приема внутрь 200 мг AUC у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Чайлд-Пьюга А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь препарата с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Чайлд-Пьюга В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, сопоставима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Чайлд-Пьюга С) нет.

Инвазивный аспергиллез;

тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу;

кандидоз пищевода, вызванный Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом;

тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.;

тяжелые грибковые инфекций при непереносимости или рефрактерности к др. ЛС;

профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (в т.ч. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Гиперчувствительность, одновременное применение с субстратами CYP3A4 (в т.ч. терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином, алкалоидами спорыньи - эрготамином, дигидроэрготамином), сиролимусом, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбиталом).

С осторожностью. Гиперчувствительность к др. производным азолов, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая ХПН (при парентеральном введении), аритмии, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Таблетки покрытые оболочкой, - внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий - в/в, со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч (не вводить струйно). Лечение (в/в или внутрь) следует начинать насыщающей дозы (первые 24 ч), чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме, близкой к Css. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Таблетки, покрытые оболочкой: взрослым с массой тела не менее 40 кг насыщающая доза - 400 мг каждые 12 ч, менее 40 кг - 200 мг каждые 12 ч. Поддерживающая доза при профилактике "прорывных" инфекций, тяжелых инвазивных кандидозных инфекциях, устойчивых к флуконазолу, инвазивном аспергиллезе, инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium и др. плесневых инфекциях, кандидозе пищевода, вызванном Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом при массе тела не менее 40 кг - 00 мг каждые 12 ч, менее 40 кг - 100 мг каждые 12 ч. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза у пациентов с массой тела не менее 40 кг может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч, менее 40 кг - о 150 мг каждые 12 ч. При непереносимости высокой дозы ее постепенно снижают на 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (или до 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (или со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). Рифабутин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 350 мг каждые 12 ч (или со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: насыщающая доза - 6 мг/кг каждые 12 ч; поддерживающая доза при профилактике "прорывных" инфекций - 3 мг/кг каждые 12 ч, при тяжелых инвазивных кандидозных инфекциях, устойчивых к флуконазолу, инвазивном аспергиллезе, инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium и др. тяжелых плесневых инфекциях - 4 мг/кг каждые 12 ч; При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно, при ее непереносимости дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы таблеток у пожилых людей, у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (КК - менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента лиофилизата для приготовления раствора для инфузий - сульфобутилэфира бета- циклодекстрина. Таким больным препарат следует назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение (под постоянным контролем концентрации креатинина в плазме; а в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь).

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Сульфобутилэфир бета-циклодекстрин выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/ мин.

При остром повреждении печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз - АЛТ, ACT) коррекции дозы не требуется (лечение проводят под постоянным контролем функции печени). У больных с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (Чайлд-Пьюга А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с выраженным нарушением функции печени препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (лечение необходимо проводить под постоянным контролем функции печени).

Детям насыщающая доза внутрь или в/в - 6 мг/кг каждые 12 ч, поддерживающая доза - 4 мг/кг каждые 12 ч. Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены. Подросткам старше 12 лет препарат дозируют так же, как у взрослых. Приготовление раствора для инфузии: содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл препарата. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (согласно ниже приведенной схеме) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии и получают раствор препарата, содержащий 0.5-5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата препарата 10 мг/мл: при массе тела 30 кг и дозе 3 мг/кг объем концентрата - 9 мл, при дозе 4 мг/кг - 12 мл, 6 мг/кг - 18 мл; при массе тела 35 кг и дозе 3 мг/кг - 10.5 мл, 4 мг/кг - 14 мл, 6 мг/кг - 21 мл; при массе тела 40 кг и дозе 3 мг/кг - 12 мл, 4 мг/кг - 16 мл, 6 мг/кг - 24 мл; при массе тела 45 кг и дозе 3 мг/кг - 13.5 мл, 4 мг/кг - 18 мл, 6 мг/кг - 27 мл; при массе тела 50 кг и дозе 3 мг/кг - 15 мл, 4 мг/кг - 20 мл, 6 мг/кг - 30 мл; при массе тела 55 кг и дозе 3 мг/кг - 16.5 мл, 4 мг/кг - 22 мл, 6 мг/кг - 33 мл; при массе тела 60 кг и дозе 3 мг/кг - 18 мл, 4 мг/кг - 24 мл, 6 мг/кг - 36 мл; при массе тела 65 кг и дозе 3 мг/кг - 19.5 мл, 4 мг/кг - 26 мл, 6 мг/кг - 39 мл; при массе тела 70 кг и дозе 3 мг/кг - 21 мл, 4 мг/кг - 28 мл, 6 мг/кг - 42 мл; при массе тела 75 кг и дозе 3 мг/кг - 22.5 мл, 4 мг/кг - 30 мл, 6 мг/кг - 45 мл; при массе тела 80 кг и дозе 3 мг/кг - 24 мл, 4 мг/кг - 32 мл, 6 мг/кг - 48 мл; при массе тела 85 кг и дозе 3 мг/кг - 25.5 мл, 4 мг/кг - 34 мл, 6 мг/кг - 51 мл; при массе тела 90 кг и дозе 3 мг/кг - 27 мл, 4 мг/кг - 36 мл, 6 мг/кг - 54 мл; при массе тела 95 кг и дозе 3 мг/кг - 28.5 мл, 4 мг/кг - 38 мл, 6 мг/кг - 57 мл; при массе тела 100 кг и дозе 3 мг/кг - 30 мл, 4 мг/кг - 40 мл, 6 мг/кг - 60 мл. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается без консерванта и предназначен для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2град. С до 8 град. С в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно разводить следующими растворами: 0.9-0.45% раствором NaCl, раствором натрия лактата, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы и 0.45% раствором NaCl, 5% раствором декстрозы в 20 мЭкв раствора KCl, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором NaCl. Совместимость препарата с др. растворами помимо указанных выше не известна.

Критерии оценки частоты: очень часто - более 10%, часто - более 1%, но менее 10%; редко - более 0.1%, но менее 1%; очень редко - более 0.01%, но менее 0.1%.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - повышение показателей функции печени (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубина), желтуха, хейлит, холелитиаз; редко -холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко - псевдомембранозный колит, печеночная кома. Со стороны ССС: часто - снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко - редсердная или желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия; очень редко - наджелудочковая тахикардия (в т.ч. трепетание желудочков), удлинение интервала Q-T, фибрилляция желудочков.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, астения, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко - атаксия, отек головного мозга, гиперестезия, нистагм, обморок; очень редко - синдром Гийена-Барре, экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветовосприятия, фотофобия); редко - блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко - глазодвигательные нарушения, кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: часто - ромбоцитопения, анемия (в т.ч. макро-, нормо- или микроцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко - лимфоаденопатия, агранулоцитоз, ДВС-синдром; очень редко - лимфангит. Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Со стороны мочеполовой системы: часто - периферические отеки, повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия; редко - повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко - некроз канальцев почек.

Со стороны эндокринной системы: редко - недостаточность функции коры надпочечников; очень редко - гипер- или гипотиреоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине; редко - артрит.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, гипогликемия; редко - гиперхолестеринемия, эозинофилия.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь; часто - зуд, макулопапулезная сыпь, фоточувствительность, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзема, псориаз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), крапивница; очень редко - ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема. Местные реакции: часто - воспаление в месте введения. Прочие: очень часто - гипертермия; часто - озноб, боль в груди, гриппо-подобный синдром; редко - аллергические и анафилактоидные реакции (в т.ч. приливы, лихорадка, потливость, тахикардия, стеснение в груди, одышка, обморочное состояние, тошнота, зуд и кожная сыпь).

Передозировка. Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Удаляется при гемодиализе (Cl вориконазола - 121 мл/мин, сульфобутилэфира бета-циклодекстрина - 55 мл/мин). Антидот неизвестен.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 могут вызвать соответственно повышение или снижение концентрации препарата в плазме. Концентрацию снижают рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC на 93 и 96% соответственно); карбамазепин и длительно действующие барбитураты.

Концентрацию увеличивают (незначительно, не требует коррекции доз) циметидин (в дозе 400 мг 2 раза в сутки вызывает повышение Cmax и AUC вориконазола на 18 и 23% соответственно), ранитидин (в дозе 150 мг 2 раза в сутки не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC вориконазола), антибиотики группы макролидов (эритромицин в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин - 500 мг 1 раз в сутки не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола).

Повышает концентрацию субстратов CYP3A4 (терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина) и увеличивает риск удлинения интервала Q-T и развития мерцания/трепетания желудочков. Повышает концентрацию сиролимуса (при одновременном применении с сиролимусом в дозе 2 мг однократно увеличивает Cmax и AUC сиролимуса на 556 и 1014% соответственно); алкалоидов спорыньи - эрготамина и дигидроэрготамина (может привести к развитию эрготизма); циклоспорина (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 и 70% соответственно и может увеличивать риск его нефротоксичности; следует уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме); такролимуса (при одновременном применении с такролимусом в дозе 0.1 мг/кг однократно повышает Cmax и AUC последнего на 117 и 221% соответственно, что увеличивает его нефротоксичность; дозу такролимуса следует уменьшить до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме); варфарина и др. пероральных антикоагулянтов (одновременное применение вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки с варфарином в дозе 30 мг однократно сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%; рекомендуется контролировать протромбиновое время); производных сульфонилмочевины - толбутамида, глипизида, глибенкламида (повышает риск возникновения гипогликемии; следует тщательно контролировать уровни глюкозы в крови); статинов - ловастатина (повышает риск развития рабдомиолиза и требует коррекции дозы последнего); бензодиазепинов (повышает риск развития пролонгированного седативного эффекта; может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина); алкалоидов барвинка - винкристина и винбластина (риск нейротоксичности; рекомендуется коррекция их дозы).

Значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (коррекция дозы не требуется) при взаимодействии с преднизолоном, дигоксином, микофеноловой кислотой.

Одновременного применения с фенитоином следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (фенитоин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 и 69% соответственно; вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC фенитоина на 67 и 81% соответственно; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме). Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Одновременное назначение рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки снижает Cmax и AUC последнего на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC последнего составляют 96 и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При монотерапии вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 и 331% соответственно. Одновременное применение рифабутина с вориконазолом возможно, если ожидаемая польза превышает риск, только под регулярным контролем анализа крови и нежелательных эффектов рифабутина (например увеита). В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). Омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется). Повышает Cmax и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно (дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Ингибирует метаболизм др. блокаторов протонового насоса, субстратов CYP2C19.

Не оказывает существенного влияния (взаимно) на метаболизм индинавира.

Подавляет (взаимно) in vitro метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ -саквинавира, ампренавира и нелфинавира (повышает риск токсических эффектов).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома P450) - делавердин и эфавиренз могут ингибировать (взаимно) метаболизм вориконазола (риск развития токсических эффектов). Эфавиренз и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола (подобный эффект не изучался). Инфузию не следует проводить через один катетер или канюлю с др. ЛС, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузин 10% Плюс). Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Не совместим с 4.2% раствором натрия гидрокарбоната для в/в инфузий. Совместимость с др. концентрациями не известна.

Не следует смешивать с др. ЛС, за исключением перечисленных в разделе по приготовлению раствора для инъекций, а также проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

Взятие проб для культурального и др. лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов этих анализов, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Перед началом терапии необходимо скорригировать такие электролитные нарушения (гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию). Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к др. азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Во время лечения возможно удлинение интервала Q-T на ЭКГ (особенно у тяжелых больных с множественными факторами риска - на фоне кардиотоксической химиотерапии, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующей терапии, способствующей развитию данного осложнения), что в редких случаях может вызвать мерцание-трепетание желудочков. Во время лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени (печеночные пробы и билирубин). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху (обычно обратимы и проходят после прекращения лечения). При появлении клинических признаков тяжелого нарушения функции печени терапию прекращают.

У тяжелых больных на фоне лечения возможно развитие острой почечной недостаточности (следует контролировать функцию почек). Если на фоне в/в введения инфузионные реакции ("приливы" крови к лицу, тошнота) сильно выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного солнечного облучения.

В начале лечения у 30% больных наблюдается преходящие и полностью обратимые нарушения зрительного восприятия (ощущение "тумана" перед глазами, изменение цветовосприятия, фотофобия). В большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин или в процессе лечения. Зрительные нарушения редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть связаны с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Механизм их развития неизвестен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме, которое не нарастало при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезало после отмены препарата. Эффект более длительной терапии (более 29 дней) на зрительную функцию неизвестен.

Вследствие возможного нарушения зрения в период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автотранспорта).

Адекватных исследований о применении у беременных не проведено. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Не следует применять у беременных и кормящих матерей, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода (данных о проникновении препарата в грудное молоко нет). Женщины репродуктивного возраста должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.