Взаимодействие между Аптивус и Ритонавир при одновременном приёме.

Рилпивирии. Взаимодействие рилпинивира и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или

ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении

типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы. Ингибиторы протеазы:

Ампренавир, атазапавир, лоттавир, саквииавир. Одновременное использование препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию препаратов АПТИВУС и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Другие ингибиторы протеазы:

В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.

Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином ротивопоказано, так как ингибирование изофермента CYP3A

типранавиром/ритонавиром, может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям, включая кому.

Противосудорожные средства: Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с

использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (C_min) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности. Противогрибковые препараты:

Флуконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазолповышает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и C_min (минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/день.

Итраконазол и кетоконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день. Вориконазол.Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола. предсказать его взаимодействие с препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира. Антиподагрические препараты Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и гликопротеина-Р. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.

В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира; лопинавира, усиленного ритонавиром; атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 % и 32% при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/ или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.

Совместное применение препарата АПТИВУС и телапревира не изучалось. Телапревир метаболизируется в печени изоферментами CYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р; также другие изоферменты могут принимать участие в метаболизме телапревира. При овместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может "концентрация-время") гидроксильных метаболитов, примерно, на 85%. Аторвастатин не оказывает значительного влияния на показатели AUC, Стах и Cmin типранавира. Одновременное применение аторвастатина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда

метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Розувастатин и правастатин. АПТИВУС (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сm_ах (максимальная концентрация) розувастатина на 37% и 123%, соответственно.

Одновременное применение типранавира /ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/день), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также

рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина. Ингаляционные бета-агонисты Салметерол. Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Рифабутин. АПТИВУС (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию (C_min) типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/день), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин. Одновременное применение препарата АПТИВУС и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе препарата АПТИВУС, с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Противомалярийные препараты Галофантрин, люмефантрии При одновременном применении типранавира/ ритонавира и противомалярийных препаратов ожидается повышение концентрации последних.

нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными препаратами. Совместное применение типранавира/ ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.

Ингибиторы изоферментов CYP: Кларитромицин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сmin(минимальная концентрация) кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицинувеличивает C_min (минимальную концентрацию) типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение Сmin может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.

Кобицистат и препараты его содержащие: АПТИВУС/ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и препаратами его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печеночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата, эффективность обоих препаратов значительно ниже, чем при их раздельном применении.

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сm_ах (максимальная концентрация) этинилэстрадиола на 50%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

При совместном применении комбинации препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, так как использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к величению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось.

типранавира/ритонавира, необходимо

применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира. доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с препаратом АПТИВУС и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом,использующимся для

Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами Н2 рецепторов. Снижение pH желудка, в результате приема антагонистов Н2 рецепторов, не влияет на концентрацию типранавира.

АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина.

Одновременное применение флекаинида, пропафенона. метопролола (при сердечной недостаточности) с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.

Аитигистаминные препараты Одновременное применение астемизола и терфенадина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.

Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с препаратом АПТИВУС и изкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина,

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время"), Сm_ах (максимальная концентрация) и C_min (минимальная концентрация) типранавира снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов, как минимум, на два часа.

Омепразол. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира. уменьшает значения AUC и Сm_ах омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с препаратом АПТИВУС, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы.

Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Одновременное применение цизаприда с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.

Одновременное применение триазолама с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При

Бупропион. АПТИВУС, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений С_тах (максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой "концентрация - время") бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики: метадон, меперидин. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона (Сma_х) примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что АПТИВУС в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов,

метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния

фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если АПТИВУС/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения типранавира/ритонавира и S- варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы

типранавира/ритонавира, и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае

лекарственных препаратов рекомендуется клинический (определение МНО) контроль. Теофиллин.АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличения дозы теофиллина.

Дезипрамин. АПТИВУС, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и С_тах

Флутиказона пропионат В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения препарата АПТИВУС с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Перед началом терапии препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда АПТИВУС и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением препарата АПТИВУС и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение препаратом АПТИВУС должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата АПТИВУС пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.

Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается. Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения. Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина Е.

Сахарный диабет/гипергликемия. На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ- инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы. в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов. Лечение препаратом АПТИВУС в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения препарата АПТИВУС и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Перераспределение жира. Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом клинических данных.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии Использование препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов.АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие препараты могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира, приведено в разделе "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами". Капсулы препарата АПТИВУС содержат этанол (7% v/v). Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом.

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром в рекомендуемой дозе отмечается суммарное ингибирование Р450 CYP3A. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с типранавиром и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45 %. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Диданозин. Типранавир применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины системной экспозиции диданозина.
Клиническая значимость уменьшения уровня диданозина в плазме не установлена. Во избежание несовместимости лекарственных форм прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема типранавира и ритонавира по крайней мере на 2 ч.

Алтренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование типранавира и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в сутки с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме и к уменьшению минимальной концентрации типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Салметерол. Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Рифабутин. Типранавир (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16 %. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг в сутки) по крайней мере на 75 % (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин (рифампин). Одновременное применение типранавира и рифампцина (рифампина) противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе типранавира с рифампицином (рифампииом) ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение уровней типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к типранавиру или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Типранавир, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение системной экспозиции и максимальную концентрацию этинилэстрадиола на 150 %, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приема типранавира/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось. Если тадалафил используется во время приема первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил. Безопасная и эффективная доза этого препарата в случае совместного применения с типранавиром/ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций; вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и обморок).

Омепразол. Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения системной экспозиции и максимальной концентрации омепразола соответственно на 71 % и на 73 %. Существенных клинических изменений свойств типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с типранавиром и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром и ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с типранавиром, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение уровня типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к типранавиру или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Бупропион. Типранавир, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений максимальной концентрации и системной экспозиции бупропиона примерно на 50 %. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики (метадон, меперидин). Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона примерно на 50 %. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в плане развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что типранавир в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС (в том числе вызывает судороги).

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приема внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если типранавир/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Теофиллин. Типранавир/ритонавир могут снижать концентрацию теофиллина, что в свою очередь может потребовать увеличение дозы теофиллина.

Дезипрамин. Типранавир, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Флутиказона пропионат. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Тразодон. Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.