Взаимодействие между Ворикоз и Симанод при одновременном приёме.
Наш сервис проанализировал инструкции по применению выбранных лекарственных препаратов и нашел терапевтические эффекты и побочные действия одновременного применения Ворикоз и Симанод.
Изучите как принимать Ворикоз и Симанод по подобранным нами фрагментам из инструкций по применению лекарственных средств:
- Симанод
- протеазы, Ингибиторы протеазы
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров(%) | Рекомендации при одновременном применении |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTC и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" | Противопоказано |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4J |
|
|
| Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
| Сmах эфавиренза ↑ 38% AUCt эфавиренза ↑ 44% Сmах вориконазола ↓61% AUCТ вориконазола-↓77% | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. |
| Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза↑17% | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки.
|
|
| В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑23% AUCТ вориконазола ↓17 % | При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки | Сmах вориконазола ↓ 69% AUCТ вориконазола ↓78% Сmах рифабутина ↑195% AUCТ рифабутина ↑ 331%
|
|
| 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола↑104% AUCТ вориконазола ↑87% | Противопоказано |
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] | Сmах вориконазола ↓93% AUCТ вориконазола ↓96% | Противопоказано |
| Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4/ Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) | Сmах AUCТ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓66% AUCТ вориконазола ↓82% | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmах ритонавира ↓25% AUCТ ритонавира ↓13% Сmах вориконазола ↓24% AUCТ вориконазола ↓39 % | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения |
| Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓59% | Противопоказано |
| Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
| Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4J | Сmах вориконазола↑57% AUCТ вориконазола ↑79% Изменения Сmах и AUCt флуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
| Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки
| Сmах вориконазола ↓49 % AUCТ вориконазола↓69% | Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать, плазменные концентрации фенитоина. |
| 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* | Сmах фенитоина ↑67% AUCТ фенитоина ↑81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmах вориконазола ↑34% AUCТ вориконазола ↑39% | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
| Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9J | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. | Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол. необходимо с короткими интервалами и контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
| Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. |
|
| Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] | In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного аффекта. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
| Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmах сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
| Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. |
| Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Сmах циклоспорина ↑13% AUCТ циклоспорина ↑70% | При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. |
| Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Сmах такролимуса ↑117% AUCt такролимуса ↑221% | При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
| Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4J Оксикодон (10 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз | Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. |
| Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4 | Сmах R-метадона (активного метаболита)↑31% AUCТ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47% Сmах S-метадона ↑65% AUCТ S-метадона ↑103% | Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) | Сmах S-ибупрофена↑20% AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100% | Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
| Диклофенак (50 мг однократно) | Сmах диклофенака ↑114% AUC0-∞ диклофенака ↑78% | |
| Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] | Сmах омепразола↑116 % AUCТ омепразола ↑280% Сmах вориконазола ↑15% AUCТ вориконазола ↑41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
| Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | Сmах этинилэстрадиола↑36% AUCТ этинилэстрадиола↑61% Сmах норэтистерона ↑15% AUCТ норэтистерона↑53% Сmах вориконазола ↑14% AUCТ вориконазола ↑46% | Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
| Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
| Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
| Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
| Фентанил (однократная доза 5 м кг/кг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑в 1,34 раза | |
| Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. | Следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
| Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9J | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. | Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
| Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
| Другие ингибиторы протеазы (ИИ) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4J | Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
| Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
| Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] | Сmах вориконазола↑18% AUCТ вориконазола ↑23% | Коррекции дозы не требуется |
| Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [ субстрат Р-гликопротеина] | Сmах дигоксина ↔ AUCТ дигоксина↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | Сmах индинавира ↔ AUCt индинавира ↔ Сmах вориконазола↔ AUCТ вориконазола↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] | Сmах и AUCТ вориконазола↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Азитромицин (500 мг один раз в сутки) | Сmах и AUCТ вориконазола↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. |
|
| Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 - дифосфат-глюкуронилтрансферазы] | Сmах микофеноловой кислоты↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmах преднизолона↑11% AUC0-∞ преднизолона ↑34% | Коррекции дозы не требуется |
| Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] | Сmах и AUCТ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
Подавляет (взаимно) in vitro метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ -саквинавира, ампренавира и нелфинавира (повышает риск токсических эффектов).
- Ворикоз
- противогрибковые, Противогрибковые препараты для системного применения, Вориконазол
| Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ | |
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Диданозин | Применение капсул диданозина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (400 мг) вместе с атазанавиром или с препаратами атазанавир (300 мг) и/или ритонавир (100 мг) и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 часа после приема атазанавира. Не отмечено значительного влияния на концентрацию атазанавира при совместном применении с диданозином; прием одновременно с пищей снижает концентрацию диданозина. |
| Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Тенофовира дизопроксила фумарат снижает активность атазанавира при одновременном применении, атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать побочные эффекты, связанные с его приемом, в том числе действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов. В случае совместного приема с тенофовира дизопроксила фумаратом атазанавир(300 мг) следует назначать совместно с ритонавиром (100 мг); доза тенофовира дизопроксила фумарата - 300 мг (для всех препаратов разовые дозы, с пищей). |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Эфавиренз | Комбинированная терапия препаратами атазанавир и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом атазанавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз - натощак, перед сном. |
| Невирапин | Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется. |
| Ингибиторы протеазы | |
| Боцепревир | Совместное применение комбинации атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг (1 раз в день) с боцепревиром в дозе 800 мг (3 раза в день) приводит к снижению концентрации атазанавира в крови, которое в свою очередь может быть причиной снижения эффективности терапии и потери контроля над инфекцией. Такую комбинацию возможно назначать только в исключительных случаях пациентам с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и у пациентов со штаммами ВИЧ без подозрения на резистентность к выбранной терапии. Должен быть обеспечен усиленный клинический и лабораторный мониторинг вирусной нагрузки пациентов. |
| Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы) | Эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с атазанавиром. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет. |
| Ритонавир | При совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается. |
| Другие ингибиторы протеазы ВИЧ | Одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется. |
| Другие препараты | |
| Антациды и буферные препараты | При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Атазанавир следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов. |
| Антиаритмические препараты | |
| Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин | При одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. |
| Бета-адреноблокаторы | |
| Атенолол | При одновременном применении атазанавира с бета- адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется. |
| Блокаторы "медленных" кальциевых каналов | |
| Дилтиазем | Совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ. |
| Другие блокаторы "медленных" кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил | Следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, контроль ЭКГ. |
| Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан) | Бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении атазанавира с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования: 1. Назначение бозентана пациентам, принимающим атазанавир/ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости). 2. Назначение комбинации атазанавир/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 часов до приема комбинации атазанавир/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 суток после начала приема атазанавир/ритонавир, возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости). |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |
| Аторвастатин | При совместном применении с атазанавиром действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг побочных эффектов. Следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром. |
| Розувастатин | Доза розувастатина при совместном применении с атазанавиром не должна превышать 10 мг/день. При одновременном применении розувастатина и атазанавира повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
| Правастатин, флувастатин | Потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ ритонавиром неизвестен. |
| Ингибиторы протонной помпы | Во время лечения атазанавиром ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано. При совместном применении атазанавира 400 мг или комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) отмечается значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности. Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется применять комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов | При совместном применении атазанавира 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день отмечалось значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови, что может приводить к снижению терапевтической активности атазанавира или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапию, атазанавир 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее, чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. Альтернативно, атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов комбинацию атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 12 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, комбинация атазанавир300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации атазанавир/ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарата с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов следует применять следующий режим дозирования: атазанавир400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день. Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию. |
| Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус) | При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и атазанавира возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций. |
| Антидепрессанты | |
| Трициклические антидепрессанты | При совместном применении атазанавира с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с атазанавиром. |
| Тразодон | При совместном применении тразодона с атазанавиром или с комбинацией атазанавир/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении артериального давления и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как атазанавир, следует применять меньшие дозы тразодона. |
| Бензодиазепины | Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении атазанавира и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение атазанавира совместно с мидазоламом для приема внутрь, противопоказано. Данные об одновременном использовании атазанавира с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении атазанавира с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования. |
| Противоэпилептические препараты | |
| Карбамазепин | При одновременном назначении карбамазепина и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение карбамазепина и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может увеличивать концентрацию карбамазепина в плазме крови, у пациентов, принимающих карбамазепин и начинающих лечение атазанавиром и ритонавиром, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов, а также может потребоваться снижение дозы карбамазепина. |
| Фенитоин, фенобарбитал | При одновременном назначении фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может снижать концентрацию фенитоина и фенобарбитала в плазме крови, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме фенитоина или фенобарбитала совместно с атазанавиром и ритонавиром, а также может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала. |
| Ламотриджин | При совместном применении ламотриджина и атазанавира с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови может снижаться. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. При совместном применении ламотриджина и атазанавира без ритонавира снижение концентрации ламотриджина в плазме крови не отмечено, поэтому коррекции дозы ламотриджина не требуется. |
| Макролидные антибиотики | |
| Кларитромицин | При совместном применении кларитромицина с атазанавиром концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала QT; отсутствуют рекомендации по снижению дозы кларитромицина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с атазанавиром. |
| Оральные контрацептивы | |
| Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат | При совместном применении с атазанавиром концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения оральных контрацептивов и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется атазанавир без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в оральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении атазанавира и оральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концентрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции. Совместное применение атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с оральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не рекомендуется применять в сочетании с атазанавиром. |
| Препараты для лечения подагры | |
| Колхицин | Колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с атазанавиром. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с атазанавиром приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг - 1-ый прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Повторное применение данной схемы возможно не ранее, чем через 3-е суток. Профилактика острых приступов подагры: - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день; - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день. Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 0,3 мг 2 раза в день. |
| Противомикобактериальные препараты | |
| Рифабутин | Активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов (включая нейтропению и увеит), принимающих рифабутин и атазанавирили комбинацию атазанавир/ритонавир в связи с возможным повышением концентрации рифабутина; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю у пациентов с непереносимостью дозировки 150 мг/3 раза в неделю. Однако следует иметь в виду, что дозировка 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимальной концентрации рифабутина и привести к возможности резистентности и неэффективности лечения. Коррекция дозы атазанавира не требуется. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) | |
| Применение при эректильной дисфункции | |
| Силденафил, тадалафил, варденафил | При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуется уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще, чем каждые 48 часов при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2,5 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще, чем каждые 24 часа при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций. |
| Тадалафил | Для пациентов, принимающих атазанавир в течение не менее семи дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости). Для пациентов, принимающих тадалафил: прекратить прием тадалафила не менее чем за 24 часа до начала приема атазанавира. Не ранее чем через семь суток после начала приема атазанавира возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости). |
| Противогрибковые препараты | |
| Кетоконазол, итраконазол | Изучалось только совместное применение кетоконазола с атазанавиром без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир. |
| Вориконазол | Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При необходимости назначения вориконазола совместно с атазанавиром по возможности необходимо проведение генотипирования пациентов на предмет наличия функционального аллеля изофермента CYP2CI9. Если избежать применения такой комбинированной терапии невозможно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола (у пациентов без функциональных аллелей изофермента CYP2C19), а также эффективности вориконазола и атазанавира (у пациентов минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19), которые могут снижаться. |
| Антикоагулянты | |
| Варфарин | Из-за усиления активности варфарина одновременное применение с атазанавиром может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО). |
| Кортикостероиды | |
| Ингаляционные/назальные глюкокортикостероиды (взаимодействие с ритонавиром) | При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась за счет значительного повышения концентрации флутиказона в плазме. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников). Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими глюкокортикостероидами, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов. При совместном применении атазанавира (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, применять препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении. |
| Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP) | Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6. CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании атазанавира (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации атазанавир/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается. |
| Наркотические анальгетики | |
| Бупренорфин | В связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1А1 при совместном применении атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации атазанавир/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина. |
| Иринотекан | Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому при совместном применении атазанавира с иринотеканом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития побочных реакций, вызванных приемом иринотекана. |
| Индинавир | Атазанавир и индинавир могут быть причиной развития гипербилирубинемии, поэтому совместное применение индинавира с атазанавиром не рекомендовано. |
| Ингаляционные бета2- адреномиметики (салметерол) | Повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в том числе удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано. |
совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном, лидокаином (для парентерального применения), флутиказоном, силденафилом, тадалафилом, варденафилом, аторвастатином, правастатином, флувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP).
