Взаимодействие между Атазанавир и Ритонавир при одновременном приёме.

Одновременное назначение с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4 (в т.ч. БМКК, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, иммунодепрессантами, ингибиторами ФДЭ 5) может привести к увеличению в плазме концентрации последних и, следовательно, к увеличению или пролонгации их терапевтических и побочных эффектов. При совместное применение атазанавира в комбинации с ритонавиром и флутиказона или др. ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, концентрация последних возрастает (ритонавир ингибирует CYP3A4). ЛС, индуцирующие CYP3A4 (в т.ч. рифампицин), снижают концентрацию атазанавира в плазме, ингибирующие CYP3A4 - увеличивают. Не рекомендуется принимать вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4 (в т.ч. препаратами зверобоя, субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном - астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином).

Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования глюкуронозилтрансферазы, поэтому одновременное применение с ингибиторами протеаз (индинавир) не рекомендуется.

Эффект саквинавира снижается при совместном приеме с атазанавиром (рекомендации по дозированию данной комбинации отсутствуют). Ритонавир усиливает эффект атазанавира (увеличивает его концентрацию).

Одновременное применение комбинации атазанавира и ритонавира с др. ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Увеличивает концентрацию амиодарона, лидокаина системного действия, хинидина (прием ЛС в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов). Хинидин противопоказан при совместном применении атазанавира с ритонавиром.

Усиливает действие дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль за ЭКГ). Бепридил может усиливать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (противопоказан при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром).

Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90% (одновременное применение не рекомендуется). Увеличивает эффект ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила), повышает риск возникновения их побочных эффектов. Кетоконазол и итраконазола незначительно повышают концентрацию атазанавира, но в сочетании с ритонавиром следует соблюдать осторожность.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию о возможном лекарственном взаимодействии, содержащуюся в инструкциях но применению соответствующих ингибиторов протеаз.

Согласно литературным источникам, при одновременном назначении с ритонавиром, возможно повышение концентрации ингибитора протеазы ВИЧ-ампренавира.

При одновременном применении ингибиторов вирусных протеаз, включая ритонавир, и фузидиевую кислоту, ожидается увеличение уровня фузидиевой кислоты, а также увеличение плазменных концентраций ингибиторов протеазы ВИЧ.

Ингибиторы вирусных протеаз ВИЧ

Возможности перекрестной резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы ВИЧ изучены не до конца. Таким образом, остается неизвестным, какой эффект терапия ритонавиром может оказать на активность одновременно или последовательно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Таблица 1. Изменения значений AUC и С_mах при одновременном назначении ритонавира с другими препаратами

Возможно значительное (трехкратное и более) повышение AUC при совместном назначении с ритонавиром у следующих препаратов: алфентанил, фентанил, лидокаин, эритромицин, карбамазепин, нефазодон, сертралин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, лоратадин, рифабутин, хинин, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, тамоксифен, бромокриптин, атазанавир, дарунавир, (фос)ампренавир, индинавир, саквинавир, типранавир, аторвастатин, циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус (рапамицин), аванафил, силденафил, показанный для лечения эректильной дисфункции, тадалафил, варденафил, буспирон, дексаметазон, флутиказон, колхицин, бозентан, дазатиниб, нилотиниб.

Действие ритонавира на фармакокинетику других препаратов

Фузидовая кислота: предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира, как ингибитора протеазы в плазме.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (более чем в 3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амлодипин, амиодарон, ампренавир, атазанавир, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, варденафил, верапамил, дарунавир, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, исрадипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, силденафил, симвастатин, сиролимус, тадалафил, такролимус, тамоксифен, типранавир, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эверолимус, эритромицин.

Заболевания печени (в том числе гепатит), повышение активности "печеночных" ферментов, умеренная печеночная недостаточность; гемофилия; нарушения проводимости сердца, органические заболевания сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия; одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал PQ (включая блокаторы "медленных" кальциевых каналов, бета-блокаторы, дигоксин и атазанавир).

- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);