Взаимодействие между Абаджио и Аторвастатин-сз при одновременном приёме.

Наблюдалось увеличение значения С_mах и AUC (2,64 и 2,51-кратное соответственно) розувастатина, после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG- СоА редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приёма с терифлуномидом. Другие субстанции BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-СоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.

Фармакокинетические взаимодействия других ЛС с терифлуномидом
Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым - окисление. Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и терифлуномида (разовая доза 70 мг) приводили к снижению эффектов терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков-переносчиков (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный) следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Колестирамин или активированный уголь. Одновременный прием не рекомендован, поскольку приводит к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими ЛС
Субстраты CYP2C8. Терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), на фоне терифлуномида следует применять с осторожностью из-за увеличения средних значений Cmax и AUC0-24 этих ЛС.
Субстраты изофермента CYP1A2. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Сmах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2), что позволяет предположить, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Поэтому ЛС, метаболизм которых опосредуется CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), должны применяться с осторожностью на фоне лечения терифлуномидом из-за возможного снижение их эффективности.
Варфарин. Повторные дозы терифлуномида не оказывали влияния на фармакокинетику S-варфарина. Это свидетельствует, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение на 25% максимального МНО по сравнению с таковым на фоне приема только варфарина. Поэтому при одновременном приеме варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный текущий и последующий мониторинг MHO.
Пероральные контрацептивны. После многократного приема терифлуномида отмечалось увеличение среднего значения Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола и левоногрестрела. Хотя такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного влияния на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать их тип или дозу при одновременном назначении с терифлуномидом.
Субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ). Повторные дозы терифлуномида увеличивали Сmах и AUC цефаклора. Это свидетельствует, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при назначении терифлуномида совместно с субстратами ПОАЗ (такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин).
Субстраты BCRP и/или транспортирующих органические анионы полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ). Введение повторных доз терифлуномида увеличивало значения Сmах и AUC розувастатина (субстрата ОАТР1В1 и BCRP), что не влияло на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При совместном приеме с терифлуномидом дозу розувастатина рекомендуется уменьшить на 50%. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия ЛС и при необходимости уменьшать их дозу.

У пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочные эффекты»). Диагноз миопатии (боли в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или предполагаемой. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, некоторых антибиотиков, нефазодона, ингибиторов ВИЧ протеазы (индинавир, ритонавир), колхицина, противогрибковых средств – производных азола, – и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом СYРЗА4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент СYРЗА4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая препарат Аторвастатин-СЗ в сочетании с фибратами, иммунодепрессантами, колхицином, нефазодоном, эритромицином, кларитромицином, хинупристином/далфопристином, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ или липидснижающими дозами никотиновой кислоты, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие»).