Взаимодействие между Виканд и Нимесулид при одновременном приёме.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)

Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)

Рекомендации при одновременном применении

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт".

Противопоказано

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)

[мощные индукторы цитохрома Р₄₅₀]

Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.

Противопоказано

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

[индуктор цитохрома Р₄₅₀ ; ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг один раз в сутки)*

С_mах эфавиренза ↑ 38%

AUC_τ эфавиренза ↑44%

С_mах вориконазола ↓ 61 %

AUC_τ вориконазола ↓77 %

(400 мг один раз в сутки) противопоказаны

Низкие дозы (при одновременном применении 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки)

В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки:

С_mах эфавиренза ↔

AUC_τ эфавиренза ↑ 17 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_mах вориконазола ↑ 23 %

AUC_τ вориконазола ↓7 %

Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.

Противопоказано

Рифабутин

[мощный индуктор цитохрома

Р₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

С_mах вориконазола ↓ 69 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓78 %

С_mах рифабутина # 195 %

AUC_Ʈ рифабутина # 331 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_mах вориконазола # 104 %

AUC_Ʈ вориконазола # 87 %

Противопоказано

Рифампицин (600 мг один раз в сутки)

[мощный индуктор цитохрома Р _45о]

С_mах вориконазола ↓ 93 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз)

[мощный индуктор цитохрома P₄₅₀ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

С_mах и AUC_Ʈ ритонавира ↔

С_mах вориконазола ↓ 66 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

С_mах ритонавира ↓ 25 %

AUC_Ʈ ритонавира ↓13 %

С_mах вориконазола ↓ 24 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Рифабутин

[мощный индуктор цитохрома

Р₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*

С_mах вориконазола ↓ 69 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓78 %

С_mах рифабутина # 195 %

AUC_Ʈ рифабутина # 331 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:

С_mах вориконазола # 104 %

AUC_Ʈ вориконазола # 87 %

Противопоказано

Рифампицин (600 мг один раз в сутки)

[мощный индуктор цитохрома Р _45о]

С_mах вориконазола ↓ 93 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 96 %

Противопоказано

Ритонавир (ингибитор протеаз)

[мощный индуктор цитохрома P₄₅₀ ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)

С_mах и AUC_Ʈ ритонавира ↔

С_mах вориконазола ↓ 66 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 82 %

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*

С_mах ритонавира ↓ 25 %

AUC_Ʈ ритонавира ↓13 %

С_mах вориконазола ↓ 24 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 39 %

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.

Фенитоин

[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀]

300 мг один раз в сутки

С_mах вориконазола ↓ 49 %

AUC_Ʈ вориконазола ↓ 69 %

Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*

С_mах фенитоина # 67 %

AUC_Ʈ фенитоина # 81 %

В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,

С_mах вориконазола # 34 %

AUC_Ʈ вориконазола # 39 %

Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).

Антикоагулятны

Если пациентам, получающим

Варфарин (30 мг однократно

Увеличение максимального

препараты кумарина,

одновременно с вориконазолом

протромбинового времени было

назначают вориконазол,

300 мг два раза в сутки)

приблизительно в два раза.

необходимо с короткими

[субстрат изофермента

интервалами контролировать

CYP2C9]

протромбиновое время и

Другие пероральные

Предполагается, что

соответствующим образом

антикоагулянты, например,

вориконазол может увеличивать

подбирать дозы

фенпрокумон,аценокумарол

плазменные концентрации

антикоагулянтов.

[субстраты изоферментов

кумаринов, что может приводить

CYP2C9 и CYP3A4]

к повышению протромбинового времени.

Бензодиазепины (например,

In vitro вориконазол может

Рекомендуется оценить

мидазолам, триазолам,

вызывать повышение

целесообразность коррекции

алпразолам)

плазменных концентраций

дозы бензодиазепинов.

[субстраты изофермента

бензодиазепинов, которые

CYP3A4]

метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.

Иммуносупрессанты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Сиролимус (2 мг однократно)

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)

Согласно данным независимого исследования:

Сmах сиролимуса # в 6,6 раз

AUC_o-∞ сиролимуса # в 11 раз

С_mах циклоспорина # 13 %

AUC_Ʈ циклоспорина # 70 %

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)

С_mах такролимуса # 117 %

AUCt такролимуса # 221%

При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.

Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.

После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты

[субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого

Следует оценить возможность

исследования:

снижения дозы оксикодона и

С_mах оксикодона # в 1,7 раз

других длительно

AUC_o-∞ оксикодона # в 3,6 раз

действующих опиатов,

Метадон (32-100 мг один раз в

Сmах R-метадона (активного

метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.

Повышение концентрации

cутки)

метаболита)# 31 %

метадона в плазме крови

[субстрат изофермента

AUCt R-метадона (активного

приводит к проявлению

CYP3A4]

метаболита)# 47 %

токсических эффектов,

Сmах S-метадона #65 %

включая удлинение интервала

AUCt S-метадона # 103 %

QT. Рекомендуется частый

контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

[субстраты изофермента CYP2C9]

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

С_mах S-ибупрофена # 20 %

AUC_o-∞ S-ибупрофена #100 %

С_mах диклофенака # 114 %

AUCo-∞ диклофенака # 78 %

Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Омепразол (40 мг один раз в

С_mах омепразола # 116 %

Коррекция дозы вориконазола

сутки)*

AUC_Ʈ омепразола # 280 %

не требуется.

[ингибитор изофермента

С_mах вориконазола # 15 %

При начале приема

CYP2C19; субстрат

AUC_Ʈ вориконазола # 41 %

вориконазола у пациентов, уже

изоферментов CYP2C19 и

Вориконазол также может

получающих терапию.

CYP3A4]

угнетать действие других инигибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.

омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы*

С_mах этинилэстрадиола # 36 %

Рекомендуется контроль

[субстраты изофермента

AUC_Ʈ этинилэстрадиола #61 %

состояния пациента на предмет

CYP3A4; ингибиторы

С_mах норэтистерона # 15 %

развития нежелательных

изофермента CYP2C19]

AUC_Ʈ норэтистерона # 53 %

реакций, связанных с

Норэтистерон/этинилэстрадиол

С_mах вориконазола # 14 %

применением пероральных

(1 мг/0,35 мг один раз в сутки)

AUC_Ʈ вориконазола # 46 %

контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики

Следует оценить возможность

короткого действия

снижения дозы алфентанила,

[субстраты изофермента

фентанила и других

CYP3A4]

наркотических анальгетиков

Алфентанил (однократная доза

Согласно данным независимого

короткого действия, имеющих

20 мкг/кг с одновременным

исследования:

схожую с алфентанилом

применением налоксона)

AUCo-∞ алфентанила # в 6 раз

химическую структуру и метаболизируемых

Фентанил (однократная доза 5

Согласно данным независимого

изоферментом CYP3A4

мкг/кг)

исследования:

(например, суфентанила).

AUCo-∞ фентанила # в 1,34 раза

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических

анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.

Статины (например,

Взаимодействие не изучалось,

Следует оценить возможность

ловастатин)

однако, вероятно, вориконазол

снижения дозы статинов.

[субстраты изофермента

может увеличивать плазменные

CYP3A4]

концентрации статинов, которые метабол изируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Производные

Взаимодействие не изучалось,

Необходимо тщательно

сульфонилмочевины

однако, вероятно, вориконазол

контролировать концентрацию

(например, толбутамид,

может увеличивать плазменные

глюкозы в плазме крови.

глипизид, глибенкламид)

концентрации производных

[субстраты изофермента

сульфонилмочевины и являться

CYP2C9]

причиной гипогликемии.

Алкалоиды барвинка

(например, винкристин и

винбластин)

[субстраты изофермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать

содержание алкалоидов

барвинка(винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить

целесообразность коррекции

дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы

(ИП) ВИЧ (например,

саквинавир, ампренавир и

нелфинавир)*

[ингибиторы и субстраты

изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro

свидетельствуют о том, что

вориконазол может

ингибировать метаболизм

ингибиторов протеазы ВИЧ:

саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный

контроль состояния пациента

на предмет развития любых

проявлений лекарственной

токсичности и/или

недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные

ингибиторы обратной

транскриптазы (ННИОТ)

(например, делавирдин,

невирапин)*

[ингибиторы или индукторы

цитохрома Р₄₅₀ и субстраты

изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro показали,

что метаболизм вориконазола

может угнетаться под действием

ННИОТ, а вориконазол в свою

очередь может угнетать

метаболизм ННИОТ.

На основании полученных

результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный

контроль состояния пациента

на предмет развития лекарственной токсичности

и/или недостаточности

действия. Возможно,

потребуется коррекция дозы

препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки)[неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]

С_maxвориконазола # 18 %

AUC_Ʈ вориконазола # 23 %

Коррекции дозы не требуется

Дигоксин (0,25 мг один раз в

сутки)[субстрат Р-гликопротеина]

С_mах дигоксина ↔

AUC_t дигоксина

Коррекции дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в

сутки)

[ингибитор и субстрат

изофермента CYP3A4]

С_mах индинавира ↔

AUC_Ʈ индинавира ↔

С_mах вориконазола ↔

AUC_Ʈ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов

Коррекции дозы не требуется

Эритромицин (1 г два раза в сутки)

[ингибитор изофермента CYP3A4]

С_mах и AUC_Ʈ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг один раз

в сутки)

С_mах и AUC_Ʈ вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Микофеноловая кислота (1 г

однократно)

[субстрат уридин ’-5 -

дифосфат-

глюкуронилтрансферазы]

С_mах микофеноловой кислоты

AUC_Ʈ микофеноловой

кислоты ↔

Коррекции дозы не требуется

Преднизолон (60 мг

однократно)

[субстрат изофермента CYP3A4]

С_mах преднизолона # 11 %

AUC _o-∞ , преднизолона # 34 %

Коррекции дозы не требуется

Ранитидин (150 мг два раза в сутки)

[повышает pH желудочного сока]

С_mах и AUC_Ʈ вориконазола ↔

Коррекции дозы не требуется

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % -125 %.

* Взаимное воздействие.

AUC_τ, AUC_t, AUCo-∞ - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.