Взаимодействие между Телзир и Декстран 70 при одновременном приёме.

Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро и в значительной степени превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сравнимы после приема ампренавира и фосампренавира. основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармакокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Сопутствующее применение рифампицина с ампренавиром снижает величину AUC и Cmin ампренавира в плазме крови на 82% и 92%, соответственно. Совместное назначение препарата Телзир с рифампицином противопоказано в связи с ожидаемым снижением концентрации ампренавира в плазме крови.

Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз в сутки) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз в сутки и ритонавир 200 мг 1 раз в сутки) снижает значение AUC ампренавира на 13%, Cmin-на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в сутки поддерживает концентрацию ампренавира в плазме крови. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз в сутки) совместно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза в сутки (фосампренавир 700 мг и ритонавир 100 мг) концентрация ампренавира в плазме крови существенно не изменялась.

Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) и невирапина (200 мг 2 раза в сутки) AUC, Сmах и Сmin ампренавира снижались на 33 %, 25 % и 35 %, соответственно. При этом AUC, Сmах и Cmin невирапина увеличивались на 29 %. 25 % и 34 %, соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина. При совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность, поскольку эффективность фосампренавира может снижаться в связи с более низкой и потенциально субтерапевтической концентрацией в плазме крови.

Делавирдин: AUC, Сmах и Cmin делавирдина уменьшались, соответственно, на 61 %, 47 % и 88 % при одновременном назначении с ампренавиром. AUC. Сmах и Cmin ампренавира увеличивались на 130%, 40% и 125%, соответственно. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина одновременное назначение фосампренавира и делавирдина не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром. При совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность, поскольку эффективность делавирдина может снижаться в связи с более низкой и потенциально субтерапевтической концентрацией в плазме крови.

Атазанавир: совместный прием фосампренавира + ритонавира (700 мг+100 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней не влиял на равновесную фармакокинетику ампренавира. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" на конец периода дозирования (AUC(0-t)) атазанавира в плазме крови снижалась на 22 %, Сmах - на 24 %, а Сt оставалась неизменной но сравнению со значениями, полученными для комбинации атазанавир + ритонавир (300 мг + 100 мг 1 раз в сутки).

Ралтегравир: при совместном приеме фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) и ралтегравира (400 мг 2 раза в сутки) у здоровых добровольцев уменьшались концентрации ампренавира (Cmin снизилась на 33 %) и ралтегравира (Сmin снизилась на 68 %) в плазме крови (значения, полученные при приеме натощак).

Совместный прием фосампренавира (без ритонавира) и ралтегравира не рекомендуется, так как это может привести к снижению содержания ампренавира в плазме крови до субтерапевтических концентраций. Уменьшение концентраций ампренавира Сmin на 19-33% и ралтегравира Cmin на 36-54 % наблюдалось при совместном приеме комбинации фосампренавир + ритонавир (700 мг + 100 мг 2 раза в сутки) и ралтегравира (400 мг 2 раза в сутки). Снижение концентраций ампренавира Сmin на 17-50% и ралтегравира Сmin на 25-41 % наблюдалось после совместного приема комбинации фосампренавир + ритонавир (1400 мг + 100 мг 1 раз в сутки) и ралтегравира (400 мг 2 раза в сутки). Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Маравирок: уменьшение концентрации ампренавира в плазме крови через 12 часов Сmin на 36% наблюдалось при следующей схеме лечения - 700 мг фосампренавира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки в сочетании с маравироком 300 мг 2 раза в сутки. А также уменьшение концентрации ампренавира в плазме крови через 24 часа С2411 на 15% при приеме фосампренавира 1400 мг и ритонавира 100 мг 1 раз в сутки в сочетании с маравироком 300 мг 1 раз в сутки. Клинические исследования показывали сравнительную эффективность между комбинацией фосампренавир + ритонавир и маравирока 150 мг 2 раза в сутки и другими ингибиторами протеазы ВИЧ совместно с ритонавиром и маравирока 150 мг 2 раза в сутки. Экспозиция маравирока увеличивается приблизительно в 2 раза при приеме с комбинацией фосампренавир + ритонавир. При назначении комбинации фосампренавир + ритонавир с маравироком рекомендуется назначать маравирок в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Коррекции дозы для комбинации фосампренавир + ритонавир не требуется.

Телапревир: сочетанное применение фосампренавира в комбинации ритонавиром и телапревиром приводит к снижению концентрации ампренавира и телапревира в плазме крови. Механизм взаимодействия неизвестен. Не рекомендуется совместное применение фосампренавира в комбинации с ритонавиром и телапревира.

Кларитромицин: ритонавир увеличивает концентрации в плазме крови кларитромицина. Уменьшение дозы кларитромицина должно быть рассмотрено при назначении комбинации фосампренавир + ритонавир у пациентов с почечной недостаточностью.

Эритромицин: фармакокинетическое исследование фосампренавира в комбинации с эритромицином не проводилось. Однако концентрации обоих препаратов в плазме крови могут повышаться при сочетанном назначении.

Кетоконазол или итраконазол: ампренавир повышает концентрацию кетоконазола в плазме крови и, предположительно, также повышает концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200 мг в сутки) одновременно с приемом фосампренавира без предварительной оценки соотношения пользы и риска.

Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови на 200 % (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50 % от рекомендованной дозы при одновременном назначении с фосампренавиром и не менее чем на 75 % от рекомендованной дозы при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при совместном применении антагонистов H2- гистаминовых рецепторов (например, ранитидин и циметидин). Совместный прием ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме крови на 30% и Сmах - на 51 %.

Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) и эзомепразола (20 мг 1 раз в сутки) в течение 14 дней не приводило к изменению AUC, Сmax или Cmin ампренавира в плазме крови, увеличивало AUC эзомепразола в плазме крови на 55 % и tmax на 1 час, не влияя на Сmах. Совместное применение эзомепразола (20 мг 1 раз в сутки) и фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) в течение 14 дней не приводило к изменению AUC, Сmaх или Сmin ампренавира в плазме крови и AUC или Сmах эзомепразола, tmax удлинилось на 1 час. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.

При одновременном применении фосампренавира с такими препаратами, как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций этих препаратов в плазме крови в связи с возможностью развития угрожающих жизни состояний. Для варфарина необходимо следить за международным нормализованным отношением (МНО).

Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), с фосампренавиром без сочетанного приема с низкими дозами ритонавира может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме крови.

Фенитоин: AUC и Сmin ампренавира увеличились на 20% и 19%. соответственно. при этом Сmах не изменилась при совместном применении фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) и фенитоина (300 мг 1 раз в сутки). AUC. Сmax И Сmin фенитоина снизились на 22 %, 20 % и 29 %, соответственно. Таким образом, при применении фосампренавира и ритонавира в комбинации с фенитоином не требуется изменения режима дозирования фосампренавира и ритонавира. Однако рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и при необходимости повысить дозу фенитоина. Режим применения фосампренавира и ритонавира 1 раз в сутки не был исследован.

Дексаметазон: может индуцировать изофермент цитохрома CYP3A4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: не изучалось. Согласно данным но другим ингибиторам протеазы ВИЧ, концентрация ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафила) в плазме крови может значительно возрастать при одновременном применении фосампренавира. что может увеличивать частоту нежелательных реакций других ингибиторов фосфодиэстеразы-5. Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 для лечения эректильной дисфункции или легочной артериальной гипертензии (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, тадалафила и варденафила не рекомендуется.

Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром): у здоровых добровольцев при одновременном применении в течение 7 дней 200 мкг флутиказона пропионата интраназально 1 раз в сутки и 100 мг ритонавира капсулы 2 раза в сутки было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня эндогенного кортизола приблизительно на 86%. Ожидается увеличение риска развития системных нежелательных реакций, связанных с ингаляционным введением флутиказона пропионата. Сообщения о развитии системных нежелательных реакций включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников у пациентов получавших ритонавир и флутиказона пропионат ингаляционным или интраназальным путем. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом цитохрома CYP3A4. Таким образом, следует избегать совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных реакций кортикостероидов.

Галофантрин: концентрация галофантрина в плазме крови может повышаться при совместном применении с фосампренавиром. что может привести к увеличению частоты нежелательных реакций, связанных с применением галофантрина, таких как сердечная аритмия. Не рекомендуется совместное применение этих препаратов.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза): при совместном применении с фосампренавиром ожидается выраженное повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как ловастатин и симвастатин, метаболизм которых в значительной степени зависит от изофермента цитохрома CYP3A4. Поскольку повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может привести к миопатии, включая рабдомиолиз, не рекомендуется применение этих препаратов в комбинации с фосампренавиром. Сmах и AIJC аторвастатина увеличились на 304 % и 130%. соответственно, а Сmin снизилась на 10% при совместном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней) и фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Сmах, AUC и Cmin ампренавира снизились на 18%. 27% и 12%, соответственно. При совместном применении с фосампренавиром следует применять дозы аторвастатина не выше 20 мг/сутки, при этом обеспечивая тщательный контроль токсичности аторвастатина. Такие же рекомендации действуют в отношении применения аторвастатина и фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, в связи с чем не ожидается взаимодействий с ингибиторами протеазы ВИЧ. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применение правастатина или флувастатина.

Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме крови циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока уровни не станут стабильными.

Пароксетин: концентрации пароксетина в плазме крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Стероидные препараты: совместное применение фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки и препарата Бревинор (этинилэстрадиол (ЭЭ) 0.035 мг/норэтистерон (НЭ) 0.5 мг) 1 раз в сутки снижало AUC(0-t) и Сmax ЭЭ в плазме крови на 37 % и 28 %. соответственно, и снижало AUС(0-t), Сmах и Сt НЭ на 34%, 38% и 26%. соответственно. Совместное применение с препаратом Бревинор значимо не повлияло на фармакокинетические (ФК) параметры ампренавира в плазме крови в равновесном состоянии: однако AUC(0-t) и Сmax ритонавира были на 45 % и 63 % выше, соответственно, в сравнении с полученными ранее данными у пациентов женского пола, получавших только комбинацию фосампренавир + ритонавир. Помимо снижения концентрации гормонального контрацептива, совместное применение фосампренавира в комбинации с ритонавиром и препаратом Бревинор вызвало клинически значимое повышение активности трансаминаз печени у некоторых здоровых пациентов. Таким образом, женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Кветиапин: в связи с ингибированием фосампренавиром изофермента CYP3A ожидается повышение концентрации кветиапина. Противопоказано совместное применение фосампренавира и кветиапина, поскольку это может привести к повышению токсичности, связанной с применением кветиапина. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.