Взаимодействие между Фентанил и Кетоконазол дс при одновременном приёме.

Одновременный прием фентанила с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может привести к увеличению концентрации фентанила в плазме. Следствием этого является усиление или удлинение как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов, развитие серьезного угнетения дыхания. Ожидается, что взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3A4 будет более сильным, чем со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4. Были отмечены случаи серьезного угнетения дыхания после применения ингибиторов CYP3A4 с трансдермальными формами фентанила, включая один случай смерти после одновременного применения с умеренным ингибитором CYP3A4. Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами цитохрома CYP3A4 не рекомендуется, за исключением тщательного мониторирования пациентов. К активным веществам, которые могут приводить к увеличению концентраций фентанила, относятся: амиодарон, циметидин, кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол‚ итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ритонавир, верапамил, вориконазол, а также многие другие лекарственные препараты. После кратковременного внутривенного введения фентанила на фоне применения слабых, умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 снижение клиренса фентанила обычно составляет < 25 %, однако, на фоне применения ритонавира (сильный ингибитор CYP3A4) клиренс фентанила снижается в среднем на 67 %. Выраженность взаимодействия ингибиторов CYP3A4 с фентанилом при длительном трансдермальном введении последнего неизвестна, но она может быть сильнее взаимодействия, развивающегося при кратковременном внутривенном введении.

Одновременное применение фентанила с сильными ингибиторами изофермента цитохромов P450CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир и нефазодон) может привести к повышению плазменных концентраций фентанила, что повышает риск развития побочных реакций, в том числе жизнеугрожающей дыхательной депрессии, либо продлевает симптоматику нежелательной реакции. Состояние пациентов, получающих одновременно фентанил и сильные ингибиторы CYP3A4, должно тщательно контролироваться на протяжении длительного промежутка времени с обеспечением при необходимости изменения режима дозирования.

При совместном применении с ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефазодон, верапамил, дилтиазем и амиодарон) возможно увеличение концентрации фентанила в плазме. Следствием этого является усиление или удлинение как терапевтического действия, так и развитие возможных побочных эффектов (угнетение дыхания). Таким образом, совместное использование препарата и ингибиторов CYP3A4 не рекомендовано, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск развития нежелательных эффектов. Как правило, перед первым нанесением ТТС пациенту следует выждать 2 дня после прекращения лечения ингибиторами CYP3A4. Однако, продолжительность действия ингибиторов CYP3A4 может варьировать, и в случае применения ингибиторов CYP3A4 с длительным периодом полувыведения, например, амиодарона, или ингибиторов, активность которых изменяется во времени: эритромицина, иделалисиба, никардипина или ритонавира, перед началом использования препарата следует выждать больший срок. Таким образом, перед первым использованием ТТС следует обратить внимание на показатели периода полувыведения активных веществ и длительность ингибирующего эффекта, указанные в инструкции по применению препаратов. Пациент, использующий препарат, должен выждать, как минимум, 1 неделю после удаления последнего пластыря до начала терапии ингибиторами CYP3A4. B случае, когда избежать совместного применения с ингибиторами CYP3A4 нe представляется возможным, пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача на предмет развития признаков или симптомов повышенных или продленных терапевтических эффектов и побочных эффектов фентанила (в частности, угнетения дыхания). В случае появления симптомов угнетенного дыхания, доза препарата должна быть снижена, или прием препарата должен быть приостановлен.