Взаимодействие между Дипиридамол-ферейн и Эликвис при одновременном приёме.

Антикоагулянты кумаринового типа, ацетилсалициловая кислота, гепарин, клопидогрел , а также β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), тетрациклин, хлорамфеникол: усиление их антикоагулянтного, антиагрегационным эффекта. Комбинация дипиридамола и антикоагулянтов кумаринового, гепарина не изменяет ПВ, но может увеличить риск серьезных кровотечений. Комбинация дипиридамола с аспирином не увеличивает частоту кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения при применении клопидогреля с дипиридамолом. При применении с ацетилсалициловой кислотой или антикоагулянтами следует учитывать информацию о рисках и несовместимость этих лекарственных средств.

Усиливается антиагрегантное действие при приеме непрямых антикоагулянтов, АСК, антибиотиков пенициллинового ряда, цефалоспоринов, тетрациклинов, хлорамфеникола, никотиновой кислоты. Производные ксантина, содержащие кофеин, ослабляют антитромботическое действие.

Гепарин, непрямые антикоагулянты, тромболитики повышают риск развития геморрагических осложнений.

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax – в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ). Однако при этом не наблюдалось влияния напроксена на индуцированную арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, а также клинически значимого удлинения времени кровотечения.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

Несмотря на результаты, полученные у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные пациенты могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между апиксабаном и ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например, фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например, дезирудин), тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие пероральные антикоагулянты. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости центрального венозного или артериального катетера. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава совместное назначение апиксабана с другими антиагрегантами или другими антитромботическими препаратами не рекомендуется.

При совместном использовании апиксабана и кетоконазола (один раз в сутки 400 мг), который является мощным ингибитором P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, возрастает среднее значение максимальной концентрации в 1,6 раза и среднее значение площади под кривой концентрация — время апиксабана в 2 раза. Коррекции дозы апиксабана при его совместном использовании с кетоконазолом не требуется, но апиксабан должен использоваться с осторожностью у больных, которые получают системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в частности кетоконазол), или другими мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, которые не являются мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 (например, напроксен, дилтиазем, верапамил, амиодарон, хинидин и другие), вероятно, в меньшей степени увеличат концентрацию апиксабана в сыворотке крови. Так дилтиазем (слабый ингибитор P-гликопротеина и умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 360 мг один раз в сутки, приводил к увеличению средних значений максимальной концентрации в 1,3 раза и средних значений площади под кривой концентрация — время апиксабана в 1,4 раза; напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при использовании в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал увеличение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно в 1,6 и 1,5 раза. При этом увеличивались значения показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время). Но при этом не наблюдалось действия напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также клинически значимого увеличения времени кровотечения. Коррекции дозы апиксабана при совместном использовании с умеренными ингибиторами P-гликопротеина или/ изофермента CYP3A4 не требуется.

При совместном использовании апиксабана и клопидогрела (в дозе 75 мг один раз в сутки) или при совместном использовании ацетилсалициловой кислоты (162 мг один раз в сутки) и клопидогрела (75 мг) или прасугреля (60 мг с дальнейшей дозой 10 мг один раз в день) в первой фазе клинического исследования не увеличивалось время кровотечения, а также не угнеталась (в более выраженной степени) агрегация тромбоцитов при сравнении с использование этих антиагрегантов в монотерапии. Увеличение показателей системы свертывания крови (протромбиновое временя, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) соответствовало эффектам апиксабана при использовании в монотерапии.

Несмотря на результаты, которые были получены у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные больные могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между ингибиторами агрегации тромбоцитов и апиксабаном.

Не рекомендуется совместно использовать лекарственные средства, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, например, производные гепарина (в том числе низкомолекулярные гепарины) или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, олигосахариды, которые ингибируют фактор свертывания крови Xa (например, фондапаринукс), тромболитические лекарственные препараты, прямые ингибиторы тромбина II (например, дезирудин), декстран, дипиридамол, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и прочие антикоагулянты для приема внутрь. Следует знать, что нефракционированный гепарин возможно использовать в дозах, которые необходимы для поддержания проходимости артериального или центрального венозного катетера. У больных после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава не рекомендуется совместное применение апиксабана и других антитромботических лекарственных средств или других антиагрегантов.