Адваграф

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов; лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т. е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]) ограничен. В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии.

При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Адваграфа.

При появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф, и поэтому возможны при лечении Адваграфом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки.

Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается.

Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением Адваграфа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты. Капсулы Адваграфа пролонгированного действия содержат лактозу.

Адваграф - пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Адваграфа должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

У стабильных пациентов, переведенных с Прографа (двукратный суточный прием) на Адваграф (однократный суточный прием) с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь под фармакокинетической привой ПФК0–24) при приеме Адваграфа была примерно на 10% ниже по сравнению с Прографом. Взаимосвязь между минимальными концентрациями такролимуса (С24) и системной экспозицией Адваграфа была такой же, как при применении Прографа.

При переходе (конверсии) с Прографа на Адваграф следует измерять минимальные концентрации такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы Адваграфа следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса, аналогичной Прографу.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo ПФК 0–24 такролимуса в 18-е сутки применения Адваграфа была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с Прографом в эквивалентных дозах.

Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф, 5 мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания. Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2–3 часа после приема пищи, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию при профилактике отторжения почечного трансплантата. Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,20–0,30 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации.

Рекомендации по дозированию при профилактике отторжения печеночного трансплантата. Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,10–0,20 мг/кг, один раз в день по утрам. Прием препарата следует начать через 12–18 часов после трансплантации. Корректировка доз в посттрансплантационный период. С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т. е. переход на монотерапию Адваграфом.

Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа.

Конверсия (переход) на Адваграф.

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг).

После перехода на Адваграф необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

При переходе с циклоспорина на Адваграф следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента.

Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови.

На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, так как возможно замедление клиренса циклоспорина.

Рекомендации по дозированию при лечении отторжения трансплантата.

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, применяемых для профилактики отторжения.

При переводе на Адваграф взрослых пациентов после трансплантации сердца начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг, один раз в день по утрам.

Рекомендации для перевода пациентов с трансплантатами других органов см. в полной инструкции по медицинскому применению препарата.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов.

Печеночная дисфункция: для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

Почечная дисфункция: необходимость в корректировке доз отсутствует, рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию.

Раса: чернокожим пациентам для достижения аналогичных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови могут по требоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови.

Минимальные концентрации Адваграфа в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа на Адваграф, при корректировке доз препаратов, привнесении изменений в режим ммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. Для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней. Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы.

Очень частые (> 1/10): тремор, головная боль, нарушение почечной функции, диарея, тошнота, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, артериальная гипертензия, бессонница.

Частые (от > 1/100 до < 1/10): ишемические коронарные расстройства, тахикардия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы, нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах, одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, зуд, артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения, первичная дисфункция трансплантата, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия, астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела, повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечастые (от > 1/1000 до < 1/100): желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения, кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, катаракта, снижение слуха, дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка, анурия, гемолитический уремический синдром, дерматит, фотосенсибилизация, суставные расстройства, обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела, дисменорея и маточное кровотечение, психотические расстройства.

Редкие (от > 1/10 000 до < 1/1000): перикардиальный выпот, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, повышение мышечного тонуса, слепота, нейросенсорная глухота, острый респираторный дистресс&синдром, субилеус, панкреатические псевдокисты, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), гирсутизм, жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.

Очень редкие (< 1/10 000): аномальные показатели эхокардиограммы, миастения, нарушения слуха, нефропатия, геморрагический цистит, синдром Стивенса–Джонсона, печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков, увеличение массы жировой ткани.

Иммунная система (аллергические реакции): у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии.

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования.

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими не фро- или нейротоксическим действием, может усилить эти эффекты. Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов. Следует избегать приема калийсберегающих диуретиков. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.