Леветинол
Лекарственное средство
Форма выпуска:
раствор для приема внутрь; таблетки покрытые пленочной оболочкой
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Противоэпилептическое средство
АТХ:
Levetiracetam, прочие противоэпилептические препараты, противоэпилептические препараты, противоэпилептические препараты, нервная система
EphMRA:
противоэпилептические препараты
Действующее вещество:
Леветирацетам
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
В 1 мл раствора содержится:
действующее вещество: леветирацетам - 100 мг;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 1,05 мг, лимонной кислоты моногидрат, 0,066 мг (в пересчете на лимонную кислоту 0,06 мг), метилпарагидроксибензоат 2,70 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,30 мг, аммония глицирризинат 1,50 мг, глицерол 235,50 мг, мальтитол жидкий 300,0 мг, ацесульфам калия 4,50 мг, ароматизатор виноградный (Grape Flavour 597303С или Виноград Лидия МА/1 273) 0,30 мг, вода очищенная до 1,00 мл.
Одна таблетка 250 мг содержит
активное вещество: леветирацетам - 250 мг;
вспомогательные вещества: кросповидон 8,25 мг, повидон 7 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3,5 мг, магния стеарат 1,25 мг, пленочное покрытие: Опадрай® II Blue 85F20440 (спирт поливиниловый частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е171) 22,29 %, макрогол 4000 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель индигокармин (Е132) 2,71 %) 8,1 мг.
Одна таблетка 500 мг содержит
активное вещество: леветирацетам -500 мг;
вспомогательные вещества: кросповидон 16,5 мг, повидон 14 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 7 мг, магния стеарат 2,5 мг, пленочное покрытие: Опадрай® II Yellow 85F32371 (спирт поливиниловый частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е171) 23,92 %, макрогол 4000 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель индигокармин (Е132) 0,11 %, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,97%) 16,2 мг.
Одна таблетка 1000 мг содержит
активное вещество: леветирацетам -1000 мг;
вспомогательные вещества: кросповидон 33 мг, повидон 28 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 14 мг, магния стеарат 5 мг, пленочное покрытие: Опадрай® II White 85F18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е171) 25 %, макрогол 4000 20,2 %, тальк 14,8 %) 32 мг.
Описание
Прозрачный, практически бесцветный раствор с характерным запахом.
Таблетки 250 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, маркированные с одной стороны гравировкой "L", с другой - "250"; на изломе ядро таблеток белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 500 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, маркированные с одной стороны гравировкой "L", с другой - "500"; на изломе ядро таблеток белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Таблетки 1000 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, маркированные с одной стороны гравировкой "L", с другой - "1000"; на изломе ядро таблеток белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Леветинол:
Фармакодинамика
Леветирацетам - активное вещество препарата Леветинол® - является производным пирролидона ((2S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид) по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических визикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.
Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в разнообразных моделях животных.
Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией:
У взрослых эффективность леветирацетама была показана в 3-х двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном приеме леветирацетама в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в два приема в течение 12-14 недель было 27,7%, 31,6% и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, принимавших плацебо.
Педиатрическая популяция
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сутки в два приема.
44,6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали 50% и более уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения 11,4% пациентов не имело припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7,2% - в течение одного года, по крайней мере.
Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от одного месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама в виде раствора для приема внутрь для младенцев от одного до 6 месяцев составляла 20 мг/кг/сутки в два приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сутки, для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет - 25 мг/кг/сутки в два приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сутки.
При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондеров (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня на 50% и более) с использование анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео электроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась электроэнцефалография в течение 24 часов, по крайней мере. Респондерами оказались 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19,6% пациентов, принимавших плацебо. На протяжении долговременного лечения 8,6% пациентов не имели припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7,8% в течение 1 года, по крайней мере.
Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией
Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были выбраны случайным образом для лечения карбамазепином с регулируемым высвобождением в дозе 400-200 мг/сутки или леветирацетамом в дозе 1000-3000 мг/сутки. Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа.
Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам и у 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с регулируемым высвобождением. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составляла 0,2% (95% доверительный интервал - 7,8-8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56,6% пациентов на леветирацетаме и 58,5% на карбамазепине с регулируемым высвобождением соответственно).
При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).
Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки в два приема. 58,3% пациентов, принимающих леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере, 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение 6 месяцев, по крайней мере и 21% пациентов в течение 1 года, по крайней мере.
Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией
Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).
В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сутки для детей в два приема. 72,2% пациентов, принимающих леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками.
На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 31,5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 1 года, по крайней мере.
Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер α -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), по химической структуре отличающийся от других противосудорожных средств.
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов ГАМК- и глициновых каналов, вызванных цинком и β-карболинами. Более того, в исследованиях in vitro показано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс. Этим участком является белок 2А синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2А синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем, чем сильнее связь, тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2А синаптических пузырьков реализует его противосудорожное действие.
Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорогах у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.
Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Фармакокинетика
Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменения клиренса не наблюдалось.
Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.
Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела.
У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме (соотношение концентрации слюна/плазма варьировалось от 1 до 1,7 для таблеток и аналогично через 4 часа после приема внутрь для раствора)
Всасывание
После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл.
Распределение
Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.
Метаболизм
Леветирацетам неактивно метаболизирует в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% от дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальный для большого количества тканей, включая клетки крови. Определено также два второстепенных метаболита. Первый получен путем гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6% от дозы) и второй - путем открытия пирролидонового цикла (0,9% от дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% от дозы.
Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitroлеветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома Р450(CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы.
Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность гепатоцитов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4.
Выведение
Большая часть препарата (95%) выводится почками (около 93% выводится в течение 48 часов). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66% и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Выведение с фекалиями составляет 0,3% от дозы.
Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.
Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.
У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек этой категории людей.
У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Дети от 4 до 12 лет
Т1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.
После повторного перорального введения в дозе 20-60 мг/кг массы тела детям 4-12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5-1,0 час и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.
Дети от 1 месяца до 4 лет
Т1/2 у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг массы тела раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 часа. Максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 1 час после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.
Фармакокинетический анализ населения проводился на пациентах в возрасте от 1 месяца до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый объем распределения имели значимую зависимость по отношению к массе тела (клиренс увеличивался прям пропорционально с увеличением массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.
Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариацией. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию по величине дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через четыре часа после приема последнего).
Взрослые и подростки
Абсорбция
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100 %.
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.
Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.
Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Данные о распределении у человека отсутствуют.
Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10 %).
Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Биотрансформация
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % дозы).
Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6 % дозы. Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.
Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.
Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг.
Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95 % дозы, из них 93 % выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3 % дозы.
Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24 % от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией - активной канальцевой секреции.
Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пожилые
Период полувыведения у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения.
Почечная недостаточность
Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с средней степени и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина.
У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры.
В течение обычного четырехчасового сеанса гемодиализа удаляется около 51 % леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и средней степени печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью.
Дети младше 12 лет
После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30 % превышает таковой у взрослых с эпилепсией. После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Cmax достигается в течение 0,5-1 ч. Cmax и площадь под кривой "концентрация-время" носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5 ч. Кажущийся клиренс - 1,1 мл/мин/кг.
Показания
В качестве монотерапии при лечении:
парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
В составе дополнительной терапии при лечении:
парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца с эпилепсией;
миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.
Леветирацетам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.
В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:
парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет.
миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет.
первично генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам;
нарушение толерантности к фруктозе;
детский возраст до 1 месяца (безопасность и эффективность не установлены).
Гиперчувствительность леветирацетаму или производным пирролидона, другим компонентам препарата.
Детский возраст до 6 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении леветирацетама во время беременности недостаточны. В исследованиях на животных показано наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не известен.
Леветирацетам рекомендуется применять во время беременности, а также у фертильных женщин, не применяющих надежные методы контрацепции, только при веских основаниях.
Как и в отношении других противосудорожных средств, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60 % от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам, следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода.
Период грудного вскармливания
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.
Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск лечения и важность грудного вскармливания.
Фертильность
В исследования на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека не известен.
С осторожностью
пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
заболевания печени в стадии декомпенсации;
почечная недостаточность.
Беременность и лактация
В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 100 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводились, поэтому препарат не следует назначать во время беременности и у женщин с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра).
Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.
Для осуществления мониторинга последствий применения леветирацетама у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данных пациенток в Европейском и Международном Регистре по противоэпилептическим препаратам (EURAP).
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск / польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.
В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность.
Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.
Монотерапия
Взрослым и подросткам с 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе дополнительной терапии
Взрослым с 18 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.
Детям в возрасте от 6 месяцев до 23 месяцев, детям в возрасте от 2 лет до 11 лет и подросткам от 12 лет до 17 лет с массой тела менее 50 кг
Лечение следует начинать с дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки детям (от 6 месяцев) и подросткам:
| Масса тела | Начальная доза 10 мг/кг, раза в сутки | Максимальная доза 30 мг/кг, 2 раза в сутки |
| 6 кг(1) | 60 мг (0,6 мл) 2 раза в сутки | 180 мг (1,8 мл) 2 раза в сутки |
| 10 кг(1) | 100 мг (1,0 мл) 2 раза в сутки | 300 мг (3,0 мл) 2 раза в сутки |
| 15 кг(1) | 150 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки | 450 мг (4,5 мл) 2 раза в сутки |
| 20 кг(1) | 200 мг (2,0 мл) 2 раза в сутки | 600 мг (6,0 мл) 2 раза в сутки |
| 25 кг(1) | 250 мг 2 раза в сутки | 750 мг 2 раза в сутки |
| От 50 кг(2) | 500 мг 2 раза в сутки | 1500 мг 2 раза в сутки |
(1) Детям с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать лечение с приема раствора препарата Леветинол® 100 мг/мл внутрь.
(2) Дозировка для детей и подростков с массой тела более 50 кг такая же, как и у взрослых.
Дети в возрасте от месяца до 6 месяцев
Начальная лечебная доза равна 7 мг/кг два раза в сутки.
В зависимости от клинической эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 21 мг/кг два раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать плюс или минус 7 мг/кг два раза в сутки каждые две недели. Следует назначать минимальную эффективную дозу.
Рекомендации по дозировке для детей в возрасте до 6 месяцев:
| Масса тела | Начальная доза 7 мг/кг, 2 раза в сутки | Максимальная доза 21 мг/кг, 2 раза в сутки |
| 4 кг | 28 мг (0,30 мл) 2 раза в сутки | 84 мг (0,85 мл) 2 раза в сутки |
| 5 кг | 35 мг (0,35 мл) 2 раза в сутки | 105 мг (1,05 мл) 2 раза в сутки |
| 7 кг | 49 мг (0,50 мл) 2 раза в сутки | 147 мг (1,50 мл) 2 раза в сутки |
Дозирование раствора осуществляют с помощью мерных шприцев, входящих в комплект поставки препарата.
Имеются шприцы номинальной вместимостью:
10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей в возрасте 4 лет и старше, подростков и взрослых;
3 мл (соответствует 300 мг леветирацетама) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет;
1,5 мл (соответствует 150 мг леветирацетама) с ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) для детей в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев.
Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды или детской бутылочке.
Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца:
Откройте флакон: для этого нажмите на колпачок и поверните его против часовой стрелки (рисунок 1);
Вставьте адаптер шприца в горлышко флакона, убедитесь в хорошей фиксации, затем возьмите шприц и поместите его в адаптер (рисунок 2);
Переверните флакон вверх дном (рисунок 3);
Наполните шприц небольшим количеством раствора, потянув поршень вниз (рисунок 4А), затем нажмите на поршень вверх, для удаления пузырьков воздуха (рисунок 4В);
Заполните шприц раствором, потянув поршень до деления, соответствующего количеству миллилитров (мл) раствора назначенной врачом дозы (рисунок 4С);
Переверните флакон горлышком вверх и вытащите шприц из адаптера;
Содержимое шприца введите в стакан с водой или детскую бутылочку, надавив на поршень до упора (рисунок 5);
Выпейте полностью все содержимое стакана (или детской бутылочки);
Промойте шприц водой (рисунок 6);
Закройте флакон пластиковой крышкой (рисунок 7).
Пациенты с почечной недостаточностью
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).
Клиренс креатинина (КК) для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
КК (мл/мин) = [l40 - возраст (годы)] х масса тела (кг)/ [72 х ККсыворот (мг/дл)]
Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
КК (мл/мин/1,73 м2) = [КК (мл/мин)/ ППТобъекта (м2)] х 1,73
| Почечная недостаточность | КК (мл / мин / 1,73 м2) | Режим дозирования |
| Норма | >80 | от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки |
| Легкая | 50-79 | от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки |
| Умеренная | 30-49 | от 250 до 750 мг 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | от 250 до 500 мг 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе *) | --- | от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки |
* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.
Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков, детей и новорожденных, используя следующую формулу (формула Шварца):
KK (мл/мин/1,73 м2) = Рост (см) х ks / KKсыворот(мг/дл)
ks = 0,45 для детей до 1 года; ks = 0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола; ks = 0,7 для подростков мужского пола.
Дозирование для новорожденных детей, детей и подростков массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек
| Почечная недостаточность | КК (мл/мин /1,73 м2) | Режим дозирования | |
| Возраст от 1 до 6 месяцев | Возраст от 6 до 23 месяцев, дети | ||
| Норма | >80 | 7-21 мг/кг (0,07- 0,21 мл/кг) 2 раза в сутки | 10-30 мг/кг (0,10- 0,30 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Легкая | 50-79 | 7-14 мг/кг (0,07- 0,14 мл/кг) 2 раза в сутки | 10-20 мг/кг (0,10- 0,20 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Умеренная | 30-49 | 3,5-10,5 мг/кг (0,035-0,105 мл/кг) 2 раза в сутки | 5-15 мг/кг (0,05- 0,15 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | 3,5-7 мг/кг (0,035- 0,07 мл/кг) 2 раза в сутки | 5-10 мг/кг (0,05- 0,10 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе *) | 7-14 мг/кг (0,07- 0,14 мл/кг) 1 раз в сутки (1) (3) | 10-20 мг/кг (0,10- 0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(4) | |
(1) 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг) рекомендованная нагрузочная доза в первые сутки лечения
(2) 15 мг/кг (0,15 мл/кг) рекомендованная нагрузочная доза в первые сутки лечения
(3) рекомендованная поддерживающая доза после диализа 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг)
(4) рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг)
Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется.
У пациентов с тяжелым декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,73 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.
Режим дозирования
Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет
Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг два раза в сутки.
Вспомогательная терапия у взрослых (≥ 18 лет) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более
Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2-4 недели.
Особые группы пациентов
Пожилые (65 лет и старше)
У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется корректировать дозу (см. ниже "Почечная недостаточность").
Почечная недостаточность
В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин. КК в мл/мин можно определить, используя величину сывороточной концентрации креатинина (мг/дл) по следующей формуле (для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более):
КК (мл/мин) = [ 140-возраст (годы)] х масса тела (кг) / 72 х концентрация креатинина (мг/дл)
Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом:
КК (мл/мнн/1,73м2) = КК (мл/мин) / ППТ (м2) *1,73
Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых >50 кг
| Группа | Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) | Доза и частота приема |
| Норма | >80 | 500-1500 мг 2 раза в сутки |
| Легкая | 50-79 | 500-1000 мг 2 раза в сутки |
| Средней степени | 30-49 | 250-750 мг 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | 250-500 мг 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) | | 500-1000 мг 1 раз в сутки (2) |
(1) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.
(2) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 или 500 мг.
В связи с тем, что клиренс леветирацетама зависит от функции почек, детям с почечной недостаточностью его дозу подбирают в зависимости от КК. Настоящие рекомендации основаны на исследованиях у взрослых пациентов. КК в мл/мин/1,73 м2 у детей и подростков можно оценить по плазменной концентрации креатинина (в мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):
КК (мл/мин/1,73м2) = Рост (см) х ks / концентрация креатинина (мг/дл)
где ks=0,45 для детей до 1-го года; 0,55 - для детей 1-13 лет и подростков женского пола; 0,7 - подростков мужского пола.
Коррекция дозы у детей и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых <50 кг
| Группа | КК (мл/мин/1,73 м2) | Доза и частота приема |
| С 6 лет | ||
| Норма | >80 | 10-30 мг/кг 2 раза в сутки |
| Легкая | 50-79 | 10-20 мг/кг 2 раза в сутки |
| Средней степени | 30-49 | 5-15 мг/кг 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | 5-10 мг/кг 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия почечной недостаточности - пациенты, находящиеся на гемодиализе (1) | | 10-20 мг/кг 1 раз в сутки (2) (3) |
(1) Раствор для приема внутрь применяется для доз <250 мг и у пациентов, не способных проглатывать таблетки.
(2) В первый день рекомендуется прием нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
(3) По завершении гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и средней степени печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью величина КК может вводить в заблуждение о степени почечной недостаточности.
Поэтому при КК <60 мл> м2 следует снизить поддерживающую дозу препарата на 50 %.
Дети
Препарат назначают в наиболее удобной лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела и необходимой дозы.
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Таким пациентам препарат рекомендуется назначать в лекарственной форме раствор для приема внутрь. К тому же имеющиеся дозировки таблеток не предназначены для начального подбора дозы у детей с массой тела менее 25 кг, пациентам, не способным проглатывать таблетки, а также при необходимости приема дозы <250 мг. Во всех указанных случаях рекомендуется применять раствор для приема внутрь.
Эффективность и безопасность леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена. Данные отсутствуют. Вспомогательная терапия у детей 6-17 лет и с массой тела менее 50 кг Начальная доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу допускается повышать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать с шагом 10 мг/кг два раза в сутки каждые две недели. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Режим дозирования у детей с массой тела 50 кг и более не отличается от взрослых.
Рекомендуемые дозы у детей с 6 лет
| Масса тела | Начальная доза: 10 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза: 30 мг/кг 2 раза в сутки |
| 25 кг(1) | 250 мг 2 раза в сутки | 750 мг 2 раза в сутки |
| От 50 кг(2) | 500 мг 2 раза в сутки | 1500 мг 2 раза в сутки |
(1) Детям с массой тела 25 кг и менее рекомендуется назначать препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь, 100 мг/мл
Способ применения
Внутрь, запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи. Суточная доза делится на два равных приема.
Побочные эффекты
Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.
Инфекции и инвазии
Очень часто: назофарингит
| Системно- органный класс | Категория частоты | |||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | |
| Инфекции и инвазии | Назофарингит | | | Инфекции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | | | Тромбоцитопения, лейкопения1 | Панцитопения1,2, нейтропения1 |
| Нарушения метаболизма и питания | | Анорексия | Снижение1 или повышение массы тела | |
| Психические нарушения | | Депрессия, враждебность или агрессия1, нарушение сна, нервозность, раздражительность | Суицидальные попытки1, суицидальные мысли1, психотические расстройства1, нарушение поведения1, галлюцинации, злоба, спутанность сознания, эмоциональная лабильность. изменения настроения, ажитация | Состоявшийся суицид1, расстройство личности, нарушение мышления |
| Со стороны нервной системы | Сонливость, головная боль | Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор | Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации движений или атаксия, парестезия1, расстройство внимания | Хореоатетоз1, дискинезия1, гиперкинезия |
| Со стороны органа зрения | | | Диплопия, нарушение зрения | |
| Со стороны органа слуха и равновесия | | Вертиго | | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Кашель | | |
| Со стороны желудочно- кишечного тракта | | Боли в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота | | Панкреатит |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | Нарушение функциональных проб печени1 | Печеночная недостаточ ность1, гепатит1 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | | Сыпь | Алопеция1, экзема, зуд | Токсический эпидермальный некролиз1, синдром Стивенса- Джонсона, многоформная эритема1 |
| Со стороны мышечно- скелетной и соединительной тканей | | | Мышечная слабость, миалгия | |
| Общие расстройства и расстройства в месте введения | | Астения или утомляемость | | |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | | | Травма | |
| 1Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде 2В некоторых случаях установлено угнетение костномозгового кроветворения | ||||
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения
Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения
Со стороны иммунной системы
Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Со стороны обмена веществ
Часто: анорексия
Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела
Психические расстройства
Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность
Нечасто: попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки
Редко: суицид, расстройство личности, нарушение мышления
Со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость, головная боль
Часто: судороги, нарушения равновесия, головокружение, летаргия, тремор
Нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания
Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия
Со стороны органа зрения
Нечасто: диплопия, нечеткость зрения
Со стороны органа слуха
Часто: вертиго
Со стороны дыхательной системы
Часто: кашель
Со стороны пищеварительной системы
Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота
Редко: панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто: изменение функциональных проб печени
Редко: печеночная недостаточность, гепатит
Со стороны кожных покровов
Часто: сыпь
Нечасто: алопеция, экзема, зуд
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы
Нечасто: мышечная слабость, миалгия
Общие расстройства
Часто: астения/усталость
Травмы, осложнения процедур
Нечасто: случайные повреждения
Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.
В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.
В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.
Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.
У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты препарата Леветинол® у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что Леветинол® не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.
В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента - опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих препарат Леветинол®. Однако пациенты, принимавшие препарат Леветинол® в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.
Резюме по профилю безопасности
Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов - 3416). Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии).
Табличные данные о нежелательных реакциях
Описание отдельных нежелательных реакций
При одновременном применении топирамата и леветирацетама риск развития анорексии возрастает.
В некоторых случаях алопеции она подвергалась обратному развитию после отмены леветирацетама.
Дети
В рамках плацебо-контролируемых и открытых продленных исследований проходило лечение 645 пациентов в возрасте 4-16 лет, 233 из которых получали леветирацетам в рамка плацебо-контролируемых исследований. Для обоих возрастных диапазонов дополнительно имеются данные по пострегистрационному опыту применения леветирацетама.
Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых, в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей был сопоставим с таковым у взрослых. У детей в возрасте 4-16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), ажитация (часто, 3,4%), изменения настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушение поведения (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах.
Когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами оценивались в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях профиля безопасности с использованием дизайна не меньшей безопасности. Было показано, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале "Внимание и Память Лейтер-Р" (Leiter-R Attention and Memory), шкале "Комплексное Наблюдение за Памятью" (Memory Screen Composite) у пациентов, подвергнутых анализу "по протоколу". Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающих, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента - Опросника поведения детей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist).
Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.
Передозировка
Симптомы: сонливость, ажитация, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение: в остром периоде - искусственно вызванная рвота и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74%).
Сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома.
После острой передозировке необходимо промыть желудок или вызвать рвоту.
Антидот леветирацетама не найден. Лечение является симптоматическим, может включать применение гемодиализа. Диализирующая активность в отношении леветирацетама равна 60 %, в отношении основного метаболита - 74 %.
Взаимодействие
Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамезепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина, топирамата и примидона) и эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама.
Клиренс леветирацетама был на 22% выше у детей, принимающих противосудорожные средства - индукторы микросомальных ферментов печени, по сравнению с детьми, не принимающими их.
Снижение почечной секреции первичного метаболита наблюдалось при приеме пробенецида в дозе 500 мг 4 раза в день. Эффект леветирацетама при одновременном приеме с пробенецидом не изучался, также он неизвестен при приеме с такими препаратами как нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды и метотрексат.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела).
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Нет данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама.
Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.
Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.
Противосудорожные средства
Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных средств: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона, - а эти противосудорожные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными средствами.
Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные средства - индукторы микросомальных ферментов печени, - повышается на 20 %. Коррекция дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация основного метаболита остается низкой.
Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные препарата, сульфонамид и метотрексат, не известно.
Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия
Леветирацетам в дозе 1000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялся. Леветирацетам в дозе 2000 мг в сутки не оказывал влияние на фармакокинетику дигоксина и варфарина, протромбиновое время не изменялось. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывало влияние на фармакокинетику леветирацетама.
Антациды
Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.
Пища и алкоголь
Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость.
Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.
Особые указания
Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (у взрослых и подростков весом более 50 кг), уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели, у детей менее 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг массы тела 2 раза в день каждые 2 недели.
Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.
Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
Раствор для приема внутрь содержит мальтитол, поэтому пациентам с нарушением толерантности к фруктозе прием препарата Леветинол® в соответствующей лекарственной форме противопоказан.
Раствор для приема внутрь также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут являться причиной аллергических реакций (возможно отсроченного действия).
Отмена терапии
Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.
Почечная недостаточность
Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Суицид
У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.
В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.
Дети
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет. По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Влияние препарата Леветинол® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы, в период лечения (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказать от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что указанные симптомы не оказывают на них значимого влияния.
Условия хранения
При температуре не выше 30 С°, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Срок годности
3 года.
Использовать вскрытый флакон в течение семи месяцев.
Не применять по истечении срока годности.