Виканд
Лекарственное средствоПроверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
Описание
Дозировка 200 мг. Продолговатые двояковыпуклые таблетки со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
- Инвазивный аспергиллез.
- Кандидемия у пациентов без нейтропении.
- Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
- Кандидоз пищевода.
- Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
- Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
- Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).
- Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
- Одновременное применение со следующими препаратами: субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в высоких дозах (400 мг и выше один раз в сутки); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Дети в возрасте младше 3 лет.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
- Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.
- Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
- Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала ОТ, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
- Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Беременность и лактация
Способ применения и дозы
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата вориконазола для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).
Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов лабораторных исследований.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) следует назначать вориконазол только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Применение у детей
Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
|
| Внутривенно | Внутрь |
| Насыщающая доза (первые 24 ч) | 9 мг/кг каждые 12 ч | Не рекомендуется |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | 8 мг/кг 2 раза в сутки | 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.
Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Если ребенок может глотать таблетки, то дозу препарата округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток, т.е. таблетки делить нельзя. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную дозу 350 мг).
Побочные эффекты
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек, представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Кроме того, безопасность вориконазола изучалась в исследованиях с участием пациентов, получающих лечение вориконазолом с профилактической целью. Профиль побочного действия вориконазола в этих исследованиях оказался таким же, как в исследовании 2000 пациентов.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении вориконазола и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
Критерии оценки частоты: очень частые (≥ 10 %), частые (≥1 % и < 10 %), нечастые (≥ 0,1 % и < 1 %), редкие (≥ 0,01 % и < ОД %), очень редкие (< 0,01%).
Лабораторные показатели: частые - нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гаммаглутаминтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечастые - повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые - периферические отеки; частые - снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечастые - фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала QT; редкие - желудочковая тахикардия по типу "пируэт"; полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые - панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), депрессия костного мозга; нечастые - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечастые - отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редкие - судороги, энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: очень частые - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение "пелены" перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечастые - отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редкие - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечастые - гипоакузия, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы, грудной тетки и средостения: частые - респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечастые - запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редкие - нарушение вкусового восприятия.
Передозировка
Взаимодействие
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт". | Противопоказано |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. | Противопоказано |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450 ; ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4] |
|
|
| Высокие дозы (400 мг один раз в сутки)* | Сmах эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑44% Сmах вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓77 % | Стандартные дозы вориконазола и эфавиренза (400 мг один раз в сутки) противопоказаны |
| Низкие дозы (при одновременном применении 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓7 % | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | Сmах вориконазола ↓ 69 % AUCƮ вориконазола ↓78 % Сmах рифабутина # 195 % AUCƮ рифабутина # 331 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола # 104 % AUCƮ вориконазола # 87 % | Противопоказано |
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р 45о] | Сmах вориконазола ↓ 93 % AUCƮ вориконазола ↓ 96 % | Противопоказано |
| Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) | Сmах и AUCƮ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓ 66 % AUCƮ вориконазола ↓ 82 % | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmах ритонавира ↓ 25 % AUCƮ ритонавира ↓13 % Сmах вориконазола ↓ 24 % AUCƮ вориконазола ↓ 39 % | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | Сmах вориконазола ↓ 69 % AUCƮ вориконазола ↓78 % Сmах рифабутина # 195 % AUCƮ рифабутина # 331 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола # 104 % AUCƮ вориконазола # 87 % | Противопоказано |
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р 45о] | Сmах вориконазола ↓ 93 % AUCƮ вориконазола ↓ 96 % | Противопоказано |
| Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) | Сmах и AUCƮ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓ 66 % AUCƮ вориконазола ↓ 82 % | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmах ритонавира ↓ 25 % AUCƮ ритонавира ↓13 % Сmах вориконазола ↓ 24 % AUCƮ вориконазола ↓ 39 % | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
| Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки | Сmах вориконазола ↓ 49 % AUCƮ вориконазола ↓ 69 % | Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. |
| 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* | Сmах фенитоина # 67 % AUCƮ фенитоина # 81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmах вориконазола # 34 % AUCƮ вориконазола # 39 % | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
| Антикоагулятны |
| Если пациентам, получающим |
| Варфарин (30 мг однократно | Увеличение максимального | препараты кумарина, |
| одновременно с вориконазолом | протромбинового времени было | назначают вориконазол, |
| 300 мг два раза в сутки) | приблизительно в два раза. | необходимо с короткими |
| [субстрат изофермента |
| интервалами контролировать |
| CYP2C9] |
| протромбиновое время и |
| Другие пероральные | Предполагается, что | соответствующим образом |
| антикоагулянты, например, | вориконазол может увеличивать | подбирать дозы |
| фенпрокумон,аценокумарол | плазменные концентрации | антикоагулянтов. |
| [субстраты изоферментов | кумаринов, что может приводить |
|
| CYP2C9 и CYP3A4] | к повышению протромбинового времени. |
|
| Бензодиазепины (например, | In vitro вориконазол может | Рекомендуется оценить |
| мидазолам, триазолам, | вызывать повышение | целесообразность коррекции |
| алпразолам) | плазменных концентраций | дозы бензодиазепинов. |
| [субстраты изофермента | бензодиазепинов, которые |
|
| CYP3A4] | метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. |
|
| Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)
| Согласно данным независимого исследования: Сmах сиролимуса # в 6,6 раз AUCo-∞ сиролимуса # в 11 раз Сmах циклоспорина # 13 % AUCƮ циклоспорина # 70 %
| Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. |
| Такролимус (0,1 мг/кг однократно)
| Сmах такролимуса # 117 % AUCt такролимуса # 221%
| При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
| Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) | Согласно данным независимого | Следует оценить возможность |
|
| исследования: | снижения дозы оксикодона и |
|
| Сmах оксикодона # в 1,7 раз | других длительно |
|
| AUCo-∞ оксикодона # в 3,6 раз | действующих опиатов, |
| Метадон (32-100 мг один раз в | Сmах R-метадона (активного | метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. Повышение концентрации |
| cутки) | метаболита)# 31 % | метадона в плазме крови |
| [субстрат изофермента | AUCt R-метадона (активного | приводит к проявлению |
| CYP3A4] | метаболита)# 47 % | токсических эффектов, |
|
| Сmах S-метадона #65 % | включая удлинение интервала |
|
| AUCt S-метадона # 103 % | QT. Рекомендуется частый |
|
|
| контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно) |
Сmах S-ибупрофена # 20 % AUCo-∞ S-ибупрофена #100 %
Сmах диклофенака # 114 % AUCo-∞ диклофенака # 78 % | Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
| Омепразол (40 мг один раз в | Сmах омепразола # 116 % | Коррекция дозы вориконазола |
| сутки)* | AUCƮ омепразола # 280 % | не требуется. |
| [ингибитор изофермента | Сmах вориконазола # 15 % | При начале приема |
| CYP2C19; субстрат | AUCƮ вориконазола # 41 % | вориконазола у пациентов, уже |
| изоферментов CYP2C19 и | Вориконазол также может | получающих терапию. |
| CYP3A4] | угнетать действие других инигибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
| Пероральные контрацептивы* | Сmах этинилэстрадиола # 36 % | Рекомендуется контроль |
| [субстраты изофермента | AUCƮ этинилэстрадиола #61 % | состояния пациента на предмет |
| CYP3A4; ингибиторы | Сmах норэтистерона # 15 % | развития нежелательных |
| изофермента CYP2C19] | AUCƮ норэтистерона # 53 % | реакций, связанных с |
| Норэтистерон/этинилэстрадиол | Сmах вориконазола # 14 % | применением пероральных |
| (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | AUCƮ вориконазола # 46 % | контрацептивов и вориконазола. |
| Наркотические анальгетики |
| Следует оценить возможность |
| короткого действия |
| снижения дозы алфентанила, |
| [субстраты изофермента |
| фентанила и других |
| CYP3A4] |
| наркотических анальгетиков |
| Алфентанил (однократная доза | Согласно данным независимого | короткого действия, имеющих |
| 20 мкг/кг с одновременным | исследования: | схожую с алфентанилом |
| применением налоксона) | AUCo-∞ алфентанила # в 6 раз | химическую структуру и метаболизируемых |
| Фентанил (однократная доза 5 | Согласно данным независимого | изоферментом CYP3A4 |
| мкг/кг) | исследования: | (например, суфентанила). |
|
| AUCo-∞ фентанила # в 1,34 раза | Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических |
|
|
| анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. |
| Статины (например, | Взаимодействие не изучалось, | Следует оценить возможность |
| ловастатин) | однако, вероятно, вориконазол | снижения дозы статинов. |
| [субстраты изофермента | может увеличивать плазменные |
|
| CYP3A4] | концентрации статинов, которые метабол изируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. |
|
| Производные | Взаимодействие не изучалось, | Необходимо тщательно |
| сульфонилмочевины | однако, вероятно, вориконазол | контролировать концентрацию |
| (например, толбутамид, | может увеличивать плазменные | глюкозы в плазме крови. |
| глипизид, глибенкламид) | концентрации производных |
|
| [субстраты изофермента | сульфонилмочевины и являться |
|
| CYP2C9] | причиной гипогликемии. |
|
| Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка(винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
| Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
| Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
| Циметидин (400 мг два раза в сутки)[неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] | Сmaxвориконазола # 18 % AUCƮ вориконазола # 23 % | Коррекции дозы не требуется |
| Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки)[субстрат Р-гликопротеина] | Сmах дигоксина ↔ AUCt дигоксина | Коррекции дозы не требуется |
| Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | Сmах индинавира ↔ AUCƮ индинавира ↔ Сmах вориконазола ↔ AUCƮ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Антибиотики группы макролидов |
| Коррекции дозы не требуется |
| Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] | Сmах и AUCƮ вориконазола ↔ |
|
| Азитромицин (500 мг один раз в сутки) | Сmах и AUCƮ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. |
|
| Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин ’-5 - дифосфат- глюкуронилтрансферазы] | Сmах микофеноловой кислоты AUCƮ микофеноловой кислоты ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmах преднизолона # 11 % AUC o-∞ , преднизолона # 34 % | Коррекции дозы не требуется |
| Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] | Сmах и AUCƮ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % -125 %. * Взаимное воздействие.
AUCτ, AUCt, AUCo-∞ - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно. | ||
Особые указания
Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
Гепатотоксичностъ. Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени, в частности, проводить печеночные пробы и определение билирубина. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, которые могут быть связаны с терапией вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел "Способ применения и дозы"). Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.