Проверить совместимость лекарств с топирамат: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#38196]

1 таблетка содержит:

активное вещество: топирамата 25,0 мг или 100,0 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 89,26 мг или 205,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 21,45 мг или 58,50 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) — 1,43 мг или 3,90 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 1,43 мг или 7,80 мг, магния стеарат — 1,43 мг или 3,90 мг.

состав оболочки: для дозировки 25 мг — Опадрай II белый (поливиниловый спирт (E1203) — 40,0 %, титана диоксид (E 171) — 25,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (E1521) — 20,2%, тальк (E553b) — 14,8 %) — 2,962 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода — 50,0-69,5 %, полидиметилсилоксан — 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат — 3,0-7,0 %, метилцеллюлоза — 1,0-5,0 %, силикагель — 1,0-5,0 %) — 0,038 мг;

для дозировки 100 мг — Опадрай II оранжевый (поливиниловый спирт (E1203) — 40,0 %, титана диоксид (Е171) — 22,0 %, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) — 20,2 %, тальк (E553b) — 14,8 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (E110) — 3,0 %) — 9,875 мг, эмульсия симетикона 30 % (вода — 50,0-69,5 %, полидиметилсилоксан — 25,5-33,0 %, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат — 3,0-7,0%, метилцеллюлоза — 1,0-5,0 %, силикагель — 1,0-5,0 %) — 0,125 мг.

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с сероватым оттенком цвета (для дозировки 25 мг) или оранжевого цвета (для дозировки 100 мг), круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе — белый или белый с желтоватым оттенком.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: топирамат 25 мг;

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 65 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 70,5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,1 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 24,9 мг, магния стеарат 1,5 мг, повидон К-30 8 мг;

Состав пленочной оболочки - Селекоат AQ-02140 6 мг, в том числе: [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,3 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 400) 0,54 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 0,84 мг, титана диоксид 1,278 мг, краситель солнечный закат желтый 0,042 мг].

Активное вещество: топирамат 100 мг;

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 120 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 8 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 111 мг, кремния диоксид коллоидный 2,2 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 39,8 мг, магния стеарат 3 мг, повидон К-30 16 мг;

Состав пленочной оболочки - Селекоат AQ-02140 12 мг, в том числе: [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6,6 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 400) 1,08 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000)

1,68 мг, титана диоксид 2,556 мг, краситель солнечный закат желтый 0,084мг].

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой с дозировкой 25 мг содержит:

активное вещество: топирамат – 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 31,4 мг, крахмал прежелатинизированный 23,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 200 мкг, магния стеарат 0,4 мг, опадрай II (поливиниловый спирт 1,28 мг, макрогол 0,65 мг, тальк 0,47 мг, титана диоксид 0,23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0,53 мг и красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0,04 мг) 3,2 мг.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой с дозировкой 100 мг содержит:

активное вещество: топирамат – 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 125,6 мг, крахмал прежелатинизированный 92,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 800 мкг, магния стеарат 1,6 мг, опадрай II (поливиниловый спирт 5,12 мг, макрогол 2,58 мг, тальк 1,89 мг, титана диоксид 0,93 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 2,10 мг и красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0,16 мг) 12,8 мг.

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе – ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство.

Код АТХ: [N03AX11]

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Топирамат:

Все взаимодействующие медикаменты

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК α-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК α-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клинических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов — пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином — аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точные механизмы противосудорожного и противомигренозного действия не известны.

Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе

Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата.

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейность фармакокинетики, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (tmax).

Топирамат всасывается быстро и эффективно. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (t_max). После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение

Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами — индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения 14С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного 14С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя Cmax после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) ≤70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1) продолжительность гемодиализа,

2) клиренс используемой системы гемодиализа,

3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Всасывание

С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. Объем распределения (после однократного перорального приема 100-1200 мг) составляет 0,55 – 0,8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (Cmax) 1,5 мкг/мл достигается в течение 2 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина Сmах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой концентрация/время (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0,5-250,0 мкг/мл. После однократного приёма в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Равновесная концентрация при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 6-ти лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тоникоклоническими судорогами.

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препаратов топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Эпилепсия.

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

В монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность.

Детский возраст до 3-х лет (в составе комплексной терапии).

Детский возраст до 6-ти лет (в качестве средства монотерапии).

Профилактика приступов мигрени во время беременности или у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

С осторожностью. Почечная / печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Фертильность

Исследования на животных не показали снижения фертильности после применения топирамата.

Влияние на фертильность человека не установлено.

Беременность

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептические препараты Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии в I триместре, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалия развития различных систем организма). Согласно тому же реестру, при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствует о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.

Имеются данные, свидетельствующие, что применение топирамата во время беременности приводит к увеличению относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ – показатель, который определяется как масса тела при рождении ниже десятого процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу). Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.

Во время беременности топирамат следует назначать после полного информирования об установленных рисках возникновения неконтролируемой эпилепсии при беременности и потенциальном риске для плода при использовании данного лекарственного средства.

Применение топирамата во время беременности возможно лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения. При планировании беременности необходима обязательная консультация и врачебный контроль.

Период грудного вскармливания

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность приникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке.

Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери.

Гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

Детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени.

Профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надлежащий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел «Побочное действие»).

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата. В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5 % у пациентов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приеме плацебо (0,2 %, 8 человек из 4045).

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку.

Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются.

Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, упрощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормализации внутриглазного давления.

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способ привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или постепенно прекратить прием топирамата.

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Усиленное питание

При лечении топираматом у некоторых пациентов может снижаться масса тела. У пациентов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела.

Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков и, если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то требуется установить наблюдения над пациентами. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие нежелательных реакций) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Олигогидроз

Олигогидроз (снижение потоотделения), возникающий при применении топирамата, может привести к госпитализации. Для ситуации характерно снижение потоотделения и повышение температуры тела, в отдельных случаях это наблюдается при повышении температуры окружающей среды.

Большинство таких случаев касаются применения препарата у детей. Необходим мониторинг у детей, получающих лечение препаратом, особенно в жаркую погоду.

Также требуется осторожность при назначении топирамата совместно с другими препаратами, предрасполагающими к повышению температуры тела: другие ингибиторы карбоангидразы, препараты с антихолинергической активностью.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки

При применении топирамата наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5% у пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0,2% у пациентов, получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз.

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Нарушение функции почек.

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приема топирамата следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу, и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Усиленное питание.

Лекарственная несовместимость: примеры не известны.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

У больных с предрасположенностью к нефроролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

У мышей, крыс и кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептические препараты Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в I триместре, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Согласно тому же реестру при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке.

Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери (см. раздел «Особые указания»).

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты («заячья губа»/«волчья пасть»), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля эпилептических приступов, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при одновременном применении с топираматом.

Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.

В составе комплексной терапии

Взрослым: минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200 — 400 мг, кратность приема — 2 раза/сут. Максимальная суточная доза — 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25 — 50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25 — 50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозы, кратность приема — 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. раздел "Особые указания").

Детям от 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1 — 3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1 — 2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Монотерапия

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.

Взрослым: лечение начинают с 25 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1 — 2 недели на 25 — 50 мг/сут с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для мототерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляем 100 мг/сут, максимальная суточная доза должна быть не более 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.

Детям от 6-ти лет: лечение начинают с дозы 0,5 — 1 мг/кг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5 — 1 мг/кг/день на протяжении 1 — 2 недель, кратность приема — 2 раза/день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 100-400 мг/сут. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата топирамата перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной или поддерживающей дозы.

Гемодиализ: В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточностью: Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые: У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Внутрь, не разжевывая, целиком, независимо от приема пищи.

Монотерапия

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сутки перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет от 100 мг в сутки до 200 мг в сутки, разделенных на 2 приема, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения - 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в

1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут). Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сутки.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Минимально эффективная доза составляет 200 мг в сутки. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1 - 3 мг/кг в 1-2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Особые группы пациентов

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Взрослые:

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети:

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

ОТМЕНА ПРЕПАРАТА

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5 % по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции: очень часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия эозинофилия; редко — нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии; часто — нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие; нечасто — афазия, тонико-клинические припадки по типу «grand ma1», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизентерия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мурашки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей — психомоторная гиперактивность; редко — апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей — нарушение циркадного ритма сна.

Психические нарушения: очень часто — депрессия, часто — замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто — апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость; редко — мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей — апатия, плач.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто — блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения, повышенное слезотечение, мидриаз, светобоязнь; редко — нарушение аккомодации, глаукома, амблиопия, отек век, мерцательная скотома, зрительные агнозии, односторонняя слепота, преходящая слепота, ночная слепота; частота неизвестна — закрытоугольная глаукома, нарушения подвижности глаз, макулопатия,

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго, боль в ушах, звон в ушах; нечасто — глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, ощущение сердцебиения, в т.ч. синусная, «приливы» крови, гипотония, в т.ч. ортостатическая; редко — феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, заложенность носа, носовое кровотечение, кашель, у детей — ринорея; нечасто — дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Со стороны желудочно-крошечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, парестезии в ротовой полости, гастрит; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области; редко — гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто — скованность мышц, припухлость суставов, боль в боку, мышечная усталость; редко — дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто — ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, централизованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; нечасто — полиморфная эритема, параорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивена-Джонсона; очень редко — генерализованный отек; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.

Лабораторные показатели: нечасто — кристаллурия, редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Прочие: очень часто — уменьшение массы тела; часто — астения, увеличение массы тела; нечасто — метаболический ацидоз, похолодание конечностей, кальциноз; редко — гриппоподобные заболевания.

Нежелательные реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100,

Инфекции: очень часто – назофарингит*.

часто – анемия;

нечасто – лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия;

редко – нейтропения*.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарин-гит*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы		Гиперчувстви-тельность			Ангионевроти-ческий отек, отек конъюнктивы
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлореми-ческий ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органа зрения		Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазу, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоуголь-ная глаукома, макулопатия, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца			Брадикардия (в том числе синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов			Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, «приливы», вазомоторные нарушения	Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеаль-ный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыводя-щих путей				Гепатит, печеночная недостаточ-ность
Со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергические дерматит, отек лица	Синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбиталь-ный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны мышечно-скелетной системы		Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Со стороны почек и мочевыводя-щих путей		Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, почечный канальциевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы			Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно-инструменталь-ных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени	Снижение содержания бикарбонатов в сыворотке
Социальные обстоятельства			Нарушение обучения

часто – гиперчувствительность;

частота неизвестна – ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*.

очень часто – сонливость, головокружение, парестезии;

нечасто – афазия, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мурашки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей – психомоторная гиперактивность;

редко – апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей – нарушение циркадного ритма сна.

очень часто – депрессия;

редко – мании, аноргазмия, чувство отчаяния*, снижение ощущений при оргазме, у детей – апатия, плач.

часто - нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения;

нечасто – блефароспазм, миопия*, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения, повышенное слезотечение, мидриаз, светобоязнь, ощущение инородного тела в глазу*, сухость глаз*;

редко – нарушение аккомодации, глаукома, амблиопия, отек век*, мерцательная скотома, зрительные агнозии, односторонняя слепота, преходящая слепота, ночная слепота;

частота неизвестна – закрытоугольная глаукома*, нарушения подвижности глаз*, макулопатия, отек конъюнктивы;

часто – вертиго, боль в ушах, звон в ушах;

нечасто – брадикардия, в т.ч. синусная, ощущение сердцебиения, «приливы» крови, гипотония, в т.ч. ортостатическая;

редко – феномен Рейно.

часто – одышка, заложенность носа, носовое кровотечение, кашель, у детей – ринорея;

нечасто – дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы:

очень часто – тошнота, диарея;

часто – снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в желудке, парестезии в ротовой полости, гастрит, рвота, боль в животе;

нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, жажда, повышение активности печеночных ферментов;

редко – гепатит, печеночная недостаточность.

нечасто – скованность мышц, отек суставов*, боль в боку, мышечная усталость;

редко – дискомфорт в конечностях*.

часто – нефролитиаз, дизурия, поллакиурия;

редко – конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.

часто – кожная сыпь, алопеция, кожный зуд;

нечасто – ангидроз, гипестезия кожи лица, локализованная крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица;

нечасто – многоморфная эритема*, периорбитальный отек*, неприятный запах кожи, синдром Стивенса- Джонсона*;

очень редко – генерализованный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз*.

нечасто – кристаллурия, гипокалиемия,

редко – уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови, гиперхлоремический ацидоз.

Прочие:

очень часто – усталость, снижение массы тела;

часто – астения, увеличение массы тела*, повышение температуры тела;

нечасто – метаболический ацидоз, похолодание конечностей, гриппоподобные заболевания;

редко – отек лица, кальциноз.

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0,1%; очень редко - не менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия, тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел Особые указания»).

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма — гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызвать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследования in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2С19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию (Css) последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2С19, в связи с чем, может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты описанных взаимодействий представлены в таблице № 1.

Таблица № 1. Влияние других ПЭП на концентрации топирамата в плазме

ПЭП	Концентрация ПЭП в плазме	Концентрация топирамата в плазме
Фенитоин	отсутствие эффекта (повышение концентрации в плазме в единичных случаях)	снижение концентрации в плазме на 48%
Карбамазепин	отсутствие эффекта	снижение концентрации в плазме на 40%
Вальпроевая кислота	отсутствие эффекта	отсутствие эффекта
Фенобарбитал	отсутствие эффекта	не исследовано
Примидон	отсутствие эффекта	не исследовано

Другие взаимодействия

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновременном приеме с топираматом. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС.

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральными контрацептивами, содержащими в составе норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, принимающих топирамат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (Сmax) топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Сmax пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Сmax и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение Сmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена. Кроме того, при совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице № 2.

Таблица № 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

ЛП	Концентрация ЛП*	Концентрация топирамата*
Амитриптилин	увеличение Сmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%	не исследовалось
Дигидроэрготамин (внутрь и п/к)	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	не исследовалось
Пропранолол	увеличение Сmax 4-OH пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение Сmax на 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 ч соответственно)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	не исследовалось
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и ↔ для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч)**	↔

* выражена в % от значений Сmax и AUC при монотерапии;

↔ — отсутствие изменений Сmax и AUC (≤ 15% от исходных данных);

** при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Одновременный приём топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2С19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100 - 400 мг в сутки. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Добавление ПЭП	Концентрация ПЭП	Концентрация топирамата
Фенитоин	Отсутствие эффекта (повышение концентрации в плазме в единичных случаях)	Снижение концентрации в плазме на 48%
Карбамазепин	Отсутствие эффекта	Снижение концентрации в плазме на 40%
Вальпроевая кислота	Отсутствие эффекта	Отсутствие эффекта
Фенобарбитал	Отсутствие эффекта	Не исследовано
Примидон	Отсутствие эффекта	Не исследовано

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный: При совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов. В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30% соответственно). В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией), топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления «прорывных» кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата в дозе

200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако, при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах: 100, 250 и

400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. Тем не менее, различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно, фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) нежелательные реакции регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90% и 54% соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9%).

Гидрохлоротиазид: Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем при монотерапии последним.

Пиоглитазон: Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUC_t пиоглитазона на 15%, без изменения равновесной С_max. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение С_maxи AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение С_maxи AUCна 60%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. При совместном применении пациентами топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата АUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.

Другие препараты: следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образованию камней в почках.

ЛП	Концентрация ЛП*	Концентрация топирамата*
Амитриптилин	Увеличение С_max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	Не исследовалось
Дигидроэрготамин (внутрь и п/к)	↔	↔
Галоперидол	Увеличение AUC метаболита на 31%	Не исследовалось
Пропранолол	Увеличение С_max4-ОН пропранолола на 17% (топирамата 50 мг)	Увеличение С_maxна 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 ч соответственно)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	Не исследовалось
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и ↔ для N-диметилдилтиазема	Увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	Увеличение AUC на 16 % (50 мг каждые 12 ч)**	↔

* выражена на % от значений С_maxиAUC при монотерапии;

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2. Взаимодействие топирамата и других ПЭП

ПЭП	Концентрация ПЭП в плазме крови	Концентрация топирамата в плазме крови
Фенитоин	↔/(повышение концентрации в единичных случаях)	↓ (48%)
Карбамазепин	↔	↓(40%)
Вальпроевая кислота	↔	↔
Фенобарбитал	↔	НИ
Примидон	↔	НИ
Ламотриджин	↔ (при дозе топирамата до 400 мг/сут)	↓ (13%)

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

↑ - повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ - снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с лекарственными средствами, угнетающими функции ЦНС, а также с алкоголем.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Лекарственный препарат (ЛП)	Концентрация ЛП в плазме крови^а	Концентрация топирамата в плазме крови^а
Амитриптилин	увеличение C_max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	НИ
Дигидроэрготамин (внутрь и подкожное введение (п/к))	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	НИ
Пропранолол	увеличение C_max для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение C_max на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	НИ
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч)^b	↔

^а.- выражена в% от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔- отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг и 100 мг.

По 7, 10, 15 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или фольги алюминиевой многослойной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток или по 1, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года. Не использовать после истечения срока годности.

При температуре не выше 25 °С в упаковке производителя.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Топирамат

Состав

Описание

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Форма выпуска/дозировка

Условия хранения

Срок годности